抗心律失常药物临床应用的现代

1抗心律失常药物临床 应用的现代观点2主要内容一、抗心律失常药物的再评价二、抗心律失常药物临床应用中的某 些具体问题三、心律失常治疗的未来趋势3前言当前心律失常的治疗主要有两个 方面：药物治疗及非药物治疗，且 均取得了长足的发展，但抗心律失 常药物的应用，仍不失为是临床上 最重要的，最先试用的一种手段。4前言自从CAST（Cardiac Arrhythmia Supprassion Trial, CAST, 心律失常抑制 试验）结果报告后，对以往抗心律失常 药物选择的认识，提出了新的挑战，出 乎意料地改变了抗心律失常药物应用的 观点。对传统抗心律失常药物应该重新 评价。5心律失常抑制研究（CAST）综述2309例病例中1727例心律失常得到抑制。 1455：英卡尼、氟卡尼或安慰剂。 262：莫雷西或安慰剂。 随访：平均9.7个月。 心律失常死亡： 氟卡尼、英卡尼：4.5% 安慰剂：1.2% 总死亡率： 氟卡尼、英卡尼：7.7% 安慰剂：3.0%6Coplen荟萃分析摘要奎尼丁对维持窦性心律的疗效和安全性 6个研究包括808个病人，随访12个月窦性心律患者的百分比 总死亡率3m 6m 12m % 奎尼丁 69 58 50 2.9 安慰剂 45 33 25 0.87评价抗心律失常药物的标准，主要看 应用后是否达到预期的目的。而治疗任何 类型心律失常的目的：1、缓解症状。2、改善生活质量。3、预防因心律失常发生的死亡。4、延长生存期。8一、抗心律失常药物的再评价目前临床上有多种抗心律失常药物， 在此仅对每一类药物做一总的评价，或 对代表性药物进行重点介绍。当今国内外仍然沿用1971年Vaughan Williams提出的，后经Harrision 修改的 分类方法，把抗心律失常药物分为四类 ，现分别做一评价。9一、抗心律失常药物的再评价（一） 类：钠通道阻滞剂分类：Ia类：奎尼丁、普鲁卡因酰胺、吡哌醇、阿 义吗林、常咯林等；Ib类：利多卡因、美西律、苯妥英钠、乙 吗噻嗪、茚丙胺等；Ic类：氟卡尼、恩卡尼、劳卡尼、心律平 、环苯唑啉等。现对I类抗心律失常药物的价值，有了新的 认识。10（一） 类：钠通道阻滞剂评价：1、单独应用类药物治疗心律失常，可 使病死率增加。莫雷辛、心律平、氟卡因、英 卡因等均是如此。2、 类药物的近期疗效还是好的，只不 过能增加病死率，尤其长期应用。3、 类药物+-阻滞剂，可降低病死率 。4、心衰并心律失常患者，应用奎尼丁后， 也使病死率增加。所以国外认为类药物是魔鬼，尽量不用 或慎用。11一、抗心律失常药物的再评价(二)类： -受体阻滞剂分类以1受体选择性和内在活性为纲的分 类法：A类：无内在活性的1、2阻滞剂, 如心得安、噻吗心安、索他洛尔、纳多 洛尔等；B类：有内在活性的1、 2阻滞剂， 如心得静、 心得平、心得舒等；12(二)类： -受体阻滞剂2A类：无内在活性的1阻滞剂，如 氨酰心安、美多心安、倍他洛尔等；2B类：有内在活性的1阻滞剂，如醋 丁心安、心得宁等；3类： 1、阻滞剂，如卡维地洛尔 （无内在活性）、柳安苄心定（弱内在 活性）等。13目前从实用的观点分类法： （1）第一代特点：非心脏选择性 -阻滞剂，使1、2受 体 均失活。无附加作用（指阻断受体 以外的作用）。 不宜用于心衰的治疗。代表药物：无内在拟交感活性药：普萘洛尔、噻吗 洛尔 、 纳多洛尔、索他洛尔。有内在拟交感活性药：吲哚洛尔、氧烯 洛尔、烯丙洛尔。14（2）第二代特点： 心脏选择性1-阻滞剂。多无附加作用可试用于心衰的治疗。 代表药物：无内在拟交感活性药：阿替洛尔、美多洛 尔、 艾司洛尔（有弱内在拟交感活 性）。有内在拟交感活性药：醋丁洛尔。15（3）第三代特点： 心脏非选择性-阻滞剂：主要阻 断1受体，一定程度地阻断2受体，有 的还阻断受体。有附加作用。用于心衰的治疗。均无或仅有弱内在拟交感活性作用 。16代表药物：卡维洛尔：阻断1-受体+兼阻断2受体兼 阻断1受体。 扩张血管、抗氧化、 抗自由基、Ca+2拮抗剂、抑制SMC增殖。拉贝洛尔：阻断-受体+兼阻断1受体。布兴洛尔：阻断-受体+兼阻断2受体。抗 心 律失常。比索洛尔：阻断阻断1受体+兼阻断2受体。 抗心律失常17(二)类： 受体阻滞剂评价：1、心衰+心律失常患者，应用阻 滞剂好，可使病死率降低。2、心衰+心律失常患者，应用阻 滞剂+ACEI，可改善预后。3、无心衰的心律失常患者，应用 阻滞剂，疗效差。4、心衰而无心律失常患者，应用卡 维地洛尔，可使病死率降低。18(二)类： 受体阻滞剂选用问题：1、有内在活性的阻滞剂疗效差， 尽量少用。2、 1受体选择性强的阻滞剂（氨酰 心安、美多心安等），抗心律失常疗效 差。3、非选择性且无内在活性的阻滞 剂（卡维洛尔、布兴洛尔、心得安等） 抗心律失常疗效好。19一、抗心律失常药物的再评价（三）延长动作电位时程的药代表性药物 ： 溴苄胺乙胺碘呋酮Sotalol(d-, dl-)Dofetilide20（ 三）延长动作电位时程的药物新型类药物：DronedaroneIbutilide AzimilideTrecetilideTedisamal21（ 三）延长动作电位时程的药物III类药物应用的现状： 1、III类药物+ICD联用日趋增多。这可减少ICD放 电频率。 2、III类药物越来越多地用于预防AF或AFI的发生 。 3、III类药物用于心脏手术后SVT的发生具有重要 的作用。 4、静注胺碘酮治疗不稳定性室性心律失常有疗 效。 5、静注胺碘酮抢救心脏骤停正在研究中。22（三）延长动作电位时程的药III类药物主要用于下列病人：1、频发或反复室早患者。2、左室功能损害的患者。3、具有上述两类特征的患者。4、房颤、房扑患者。23（三）延长动作电位时程的药III类药物中最主要的、也是当前应用最广 泛的是胺碘酮，它是强效、长效、广谱抗心律 失常药物。胺碘酮作用特点：是K+、Na+、Ca2+通道阻滞剂，但主要是阻断K+通道 。是、受体阻滞剂。胺碘酮的药动学特点：是三室型药物，半衰期长， 排泄慢，作用持久 。24（三）延长动作电位时程的药评价：1、乙胺碘呋酮（1）用于心律失常治疗，可使病死率下降 。尤其当心率90次/分时，可明显降低病死率；当心率 90次/分时，病死率下降不明显。（2）可用于高危心梗或心衰合并心律失常 患者，用药2年，可使总病死率下降13%，使心律失常病死率下降1/3。25¨胺碘铜+B联合用药： EMIAT及 CAMIAT显示：应用预防剂量的胺碘铜 +B，可明显降低心梗后高危人群的 心梗性死亡的危险性，降低心率失常性 心脏性死亡的危险性，及降低复苏后（ resuscitated)，心脏停跳的危险性。虽然 该两药联用可导致心动过缓，但病人尚 能耐受。26¨心梗后高危人群：LVEF40%；PVC10次 /h，1陈成串的非持续性室速。¨ EMIAT：European Myocardial Infarct Amiodarone Trial (Lancet 1997,349： 675682)¨ CAMIAT:Canadian Amiodarone Myocardial ¨ Infarction Arrhythmia Trial (Lancet 1997, 349：675682)271、乙胺碘呋酮评价（3）胺碘酮用于非缺血性（如扩张 型）心肌病，可降低心律失常病死率， 使猝死（心律失常死亡）率下降29%， 使总死亡率下降3%。胺碘酮较溴苄胺好。（4）胺碘酮的副作用 总起来说是 安全的。28乙胺碘呋酮副作用甲减（7.0%）、甲亢（1.4%）、周围神经 病变（0.5%）、心动过缓（2.4%）、肝功异 常（1.0%）、肺纤维化（1.6%）。后者是最 重要的，可能与碘在肺中沉积或与变态反应有 关。因此要求在可接受范围内，小量应用更好 （152-330mg/日），一般连用12个月，副作用 不多，安全、有效。胺碘酮可使Q-T间期延长，即使QT0.60” 也不必停药（因QT是均匀地延长）。29III类药物评价 2、Sotalol本药既是阻滞剂，又是钾通道阻滞 剂，能延长动作电位。通常有两种制剂，即dl-Sotalol（混 旋Sotalol）及d-Sotalol（右旋Sotalol ） 。前者因含有阻滞剂，所以疗效较后 者好。有研究表明,陈旧心梗者,当 EF31%时, d-Sotalol可使病死率上升。30¨ DLSotalol¨ （1）用于安装ICD的病人，固Sotalol¨能减少快速性心率失常（VT/VF）的发生 ，所以可减少ICD的放电，有报道Sotalol 可减少放电频率达46%，可节约1/3的电 量。¨ ICD放电（电休克），可致病人精神障 碍，所以同时应用Sotalol可改善病人精 神状态，提高生活质量。¨ 应用剂量120mg 1次/12h¨ 应用禁忌症 LQTS；0CHF。 ¨ ¨（J Candiovasc Electrophysiol 1998,9：864891) 31¨ (2)用于Af或者AF的病人 用于防治Lgaf AF 是有效的，关键是多大计量为好。最近有资料对 应用量进行了专题研究（Am J Candiol,1999,84： 270277)结果表明：¨应用剂量：80mg 2次/日， 疗效不佳。¨ 120mg,2次/日，是最理想的剂量， ¨ 既有良好的疗效，又无明显不良反应。 ¨ 160mg 2次/日， 不良反应明显。¨ 应用禁忌症：LQT（QT450ms），sss，HF（ EF28%），肾功明显（CC 40ml/m）， 有尖端扭转室速史，有组织结构异常的心脏病者 ，不宜在门诊应用，但可住院应用。 32¨ （3）用于CABG术后Af或AF的病人¨ 对于CABG或心胸手术后发生Af或 AF时，应用Sotalol也可产生良好的防治 效应。¨ 一般认为120mg 1次/12h即可，且 应在术前12天及术后几天（4天）连续 应用。 33¨ Sotalol 用于以上心率失常的防治，其机 制主要源于第三类抗心率失常的作用特 征，并非源于第二类抗心率失常的作用 。相反地，如果sotalol+B联合应用 ，不仅不能增加sotalol的疗效（维持窦 率），反而会增加不良反应的发生（主 要表现为心动过缓、乏力等）。34¨3、Dofetilide ¨ 这也是一个延长动作电位类抗心率 失常药物，且这种电生理的作用，在心 率快时较心率慢时更强，因此， Dofetilide 这种现象称为“reverse”频率依 赖性。¨ 这一种药物是由美国FAD提供推出的 ，预计不久的将来可广泛地应用于临床 。35（1）Dofetilide 是一个更纯的K+通道阻断剂，能延长心房的复极（repolarization)¨ (2)对转复房颤有较好的疗效（DIAMOND试验 1997，1998）（3）能明显减少新的房颤的发生 （ DIAMONDCHF实验，1999，N Engl J Med 341：857865）¨（4）其疗效有剂量依赖关系（一般口服 ¨125mg、250mg、500m