NSAID在风湿病中的应用

1 12 2简简 述述n n人类使用非甾体抗炎药（人类使用非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory nonsteroidal anti-inflammatory drugs , NSAIDsdrugs , NSAIDs）已有）已有100100多年的历史；多年的历史；n n全球每天约有全球每天约有3 3千万人使用千万人使用NSAIDsNSAIDs，仅美国每年就有，仅美国每年就有7 71010亿亿 张张NSAIDsNSAIDs处方。在国内，处方。在国内，NSAIDsNSAIDs销量仅次于抗感染药，位居销量仅次于抗感染药，位居 第二；第二；n nNSAIDsNSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有 关药物不良反应的报道中，关药物不良反应的报道中，NSAIDsNSAIDs占占2525。3 3非甾体抗炎药的历史回顾非甾体抗炎药的历史回顾17631763年：年：StoneStone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟18601860年：合成了水杨酸年：合成了水杨酸18991899年：德国拜耳公司年：德国拜耳公司HoffmanHoffman合成了乙酰水杨酸合成了乙酰水杨酸19521952年：保泰松问世，开始使用年：保泰松问世，开始使用NSAIDsNSAIDs名称名称 19601960年：吲哚乙酸类药物年：吲哚乙酸类药物-吲哚美辛上市吲哚美辛上市19711971年：年：John VaneJohn Vane等发现等发现NSAIDsNSAIDs抑制抑制COXCOX，使，使PGsPGs产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等） 、 苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类吡罗昔康），不苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类吡罗昔康），不 同剂型的开发也相继进行。同剂型的开发也相继进行。4 4非甾体抗炎药的历史回顾非甾体抗炎药的历史回顾n n19911991年：年：HerschmanHerschman等用分子克隆技术证实了等用分子克隆技术证实了COXCOX有两种同有两种同 工酶工酶n n19981998年：根据年：根据COXCOX理论研制的三个昔布类特异性理论研制的三个昔布类特异性COX-2COX-2抑制抑制 剂相继诞生了剂相继诞生了塞来昔布塞来昔布辉瑞公司的西乐葆辉瑞公司的西乐葆罗非昔布罗非昔布默沙东公司的万络默沙东公司的万络帕瑞昔布帕瑞昔布辉瑞公司的特耐（静脉注射用）辉瑞公司的特耐（静脉注射用）n n20042004年年9 9月：因患者服用环氧化酶月：因患者服用环氧化酶COX-2COX-2抑制剂万络导致心抑制剂万络导致心 血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络. .5 5非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药的分类按照化学结构分按照化学结构分 1 1水杨酸类，代表药物阿司匹林；水杨酸类，代表药物阿司匹林；2 2丙酸类，代表药物布洛芬、氟比洛芬；丙酸类，代表药物布洛芬、氟比洛芬；3 3苯乙酸类，代表药物双氯芬酸；苯乙酸类，代表药物双氯芬酸；4 4吲哚乙酸类，代表药物吲哚美辛；吲哚乙酸类，代表药物吲哚美辛；5 5吡咯乙酸类，代表药物托美丁；吡咯乙酸类，代表药物托美丁；6 6吡唑酮类，代表药物保泰松；吡唑酮类，代表药物保泰松；7 7昔康类，代表药物吡罗昔康；昔康类，代表药物吡罗昔康；8 8昔布类，代表药物包括塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔昔布类，代表药物包括塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔 布等布等 6 6根据根据COX-2 COX-2 抑制度的分类抑制度的分类 第一届国际第一届国际 COX-2 COX-2 研讨会研讨会n n无选择性无选择性 COX-2 COX-2 抑制剂抑制剂: :双氯酚酸、扶他林、凯扶兰、戴芬、 奇诺力、萘普生、布洛芬、奥湿克 对对COX-1COX-1和和COX-2COX-2的抑制无生物学和临床意义上的差别的抑制无生物学和临床意义上的差别n n倾向性倾向性( (选择性选择性) COX-2 ) COX-2 抑制剂抑制剂: :萘丁美酮（麦力通、瑞力芬）、 莫比可、尼美舒利、依托度酸 COX-2 COX-2 的的 ICIC5050 比比 COX-1 COX-1 低低2 2至至100100倍倍 在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2COX-2而不影响而不影响 COX-1 COX-1 在高剂量时在高剂量时, , 出现有临床意义的与出现有临床意义的与COX-1COX-1相关的副反应相关的副反应n n特异性特异性 COX-2 COX-2 抑制剂抑制剂(COXIB):(COXIB):西乐葆 >100 >100 倍倍 COX-2 COX-2 选择性选择性 在最高剂量也不明显抑制人体内在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1(COX-1(无胃肠溃疡或血小板作用无胃肠溃疡或血小板作用) ) 7 7NSAIDsNSAIDs最新分类最新分类COX-2抑制剂于 99年后 应用于临床2005年4月7日 美国FDA发布针对已上市的非甾体类抗炎药物 （NSAIDs）的一系列重要变更信息8 8作用机制作用机制: : 现在使用的现在使用的NSAIDNSAID花生四烯酸花生四烯酸环氧化酶环氧化酶COXCOXPGGPGG2 2支气管收缩血管扩张 抗血小板聚集诱发炎症 发热致痛 收缩子宫膜磷脂膜磷脂 PLA2PLA2甾体抗炎药非甾体抗炎药X XX XPGHPGH2 2PGIPGI2 2PGEPGE2 2PGFPGF2 2TXATXA2 2血小板聚集 收缩血管TXATXA2 2合成酶合成酶 PGIPGI2 2合成酶合成酶血管内皮血小板脂氧酶脂氧酶5-HPETE5-HPETELTLTS S过敏、炎症 支气管收缩9 9对脂氧酶的影响对脂氧酶的影响前列腺素 PGs生物合 成减少花生四烯酸 AA白三烯LTs 的生成增 多COXLOXNSAIDs 制作用炎症反应当环氧酶通路抑制后, 脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加。1010前列腺素u前列腺素和白三烯主要是从花生四烯酸形成的化合物。 u前列腺素和白三烯被称为类二十烷酸，因为他们是含有 20个碳原子的脂肪酸的衍生物。类二十烷酸几乎存在于所 有的组织和体液中，许多刺激可以增加他们的形成，这些 化合物也具有许多生理功能。 u许多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列环素(PGI2)和 前列腺素D2 (PGD2)在炎症中起重要作用。 uPGE2、PGI2和PGD2在炎症中起重要作用，引起血管扩 张和加重水肿、增加血管的通透性，他们也能增加伤害感 受器对疼痛刺激的敏感性。 u PGE2和PGI1对胃肠道和肾脏功能有多种保护作用。 u抑制前列腺素合成是非甾体抗炎药(NSAIDs)的主要作用 机制。1111解热镇痛药的共性1.解热作用 特点：使过高体温降低到正常，对正常体温无影响发热机制：发热机制： 病原体及其毒素病原体及其毒素刺激中性粒细胞刺激中性粒细胞释放内热原（释放内热原（pyrogen:ILpyrogen:IL1 1、TNFTNF）体温调节中枢（下丘脑）合成、释放体温调节中枢（下丘脑）合成、释放PGPG调定调定 点提高至点提高至3737以上以上产热产热、散热、散热体温体温。 解热机制：解热机制： 解热镇痛药解热镇痛药抑制抑制PGPG合成酶（环加氧酶）合成酶（环加氧酶）PGPG合成合成 体温体温 调定点恢复正常水平调定点恢复正常水平 散热散热( (血管舒张和出汗血管舒张和出汗) ) 体温恢复体温恢复 正常。正常。12122.2.镇痛作用镇痛作用 特点特点 l 主要对炎症性疼痛有效,中等强度; l l 无成瘾性与呼吸抑制；无成瘾性与呼吸抑制； l l 作用部位在外周作用部位在外周, ,抑制抑制PGPG合成产生作用。合成产生作用。镇痛机制：镇痛机制：PGPG作用：直接致痛；放大疼痛作用：直接致痛；放大疼痛- -神经调质作用；神经调质作用； 炎症疼痛：组织损伤或发炎炎症疼痛：组织损伤或发炎释放致痛物质（缓释放致痛物质（缓 激肽、组胺、激肽、组胺、5 5HTHT、PGPG）痛觉感受器痛觉感受器疼痛；疼痛； 抑制抑制PGPG合成，提高痛阈。合成，提高痛阈。 13133.3.抗炎作用抗炎作用炎症表现：炎症表现：红、肿、热痛和功能障碍；红、肿、热痛和功能障碍；致炎物质：致炎物质：缓激肽、缓激肽、PGPG。PG:PG: 本身是炎症活性物质本身是炎症活性物质 增敏缓激肽等炎性物质增敏缓激肽等炎性物质作用机制作用机制: :1.1.解热镇痛药（解热镇痛药（- -）炎症时）炎症时PGPG合成合成 抗炎抗炎 2.2.也可能与（也可能与（- -）某些细胞粘附分子的活性表达有关）某些细胞粘附分子的活性表达有关特点：非特异性；作用于早期控制症状，不能根治。1414NSAIDNSAID的适应症的适应症n n各种关节炎各种关节炎n n非关节风湿病（非关节风湿病（1/101/10的人会患病）的人会患病）n n牙痛牙痛n n经痛经痛n n胆、肾绞痛胆、肾绞痛n n运动性挫伤运动性挫伤n n术后疼痛术后疼痛n n发热发热n nALEHEIMERALEHEIMER（老年痴呆）（老年痴呆）n n心脑血管栓塞心脑血管栓塞1515Ø上消化道出血（溃疡在15-30%）； Ø肝毒性； Ø肾毒性（慢性肾功能不全患者中20% 可追踪到用NSAIDs史）； Ø血液系统损害； Ø过敏性损害； Ø神经系统损害。NSAIDs的常见不良反应1616危险因素危险因素 年龄大于年龄大于6060岁岁 动脉硬化，或同时服用利尿剂者动脉硬化，或同时服用利尿剂者 血肌酐血肌酐 2.0mg/d12.0mg/d1，肾功下降者，肾功下降者 肾低灌注：如低钠，低血压，肝硬化，肾病综肾低灌注：如低钠，低血压，肝硬化，肾病综 合症，充血性心衰，使用利尿剂等合症，充血性心衰，使用利尿剂等1717NSAIDs尚不能满足医疗的需要§ 广泛地用于关节炎和疼痛的长期治疗 § 显著的副作用胃肠道毒性（严重并发症每年达成2-4%）在肾功能损害的病人降低肾功能降低血小板功能（大出血极少，但增加了消化道出血的死亡率）1818FDA建议NSAID产品说明书 既使短期使用NSAID治疗也不是没有危险的 在5个发生严重上消化道并发症的病人中只有1个是有症状的 消化道危险因素：有消化道溃疡及穿孔史和/或消化道出血史；口服抗凝剂，长期使用NSAID治疗，老年，吸烟，酗酒；一般健康情况差1919不同的NSAID制剂能减少胃肠道并发症 的危险性吗？非乙酰水杨酸或布洛芬 胃肠道并发症减少，可能因为使用小剂量 阿司匹林肠溶片和非酸性片 与普通阿司匹林有相同的胃肠道毒性 其它给药途径（肌肉注射，直肠给药） 不减少溃疡并发症的危险性 药物前体 不减少溃疡并发症的危险性2020提高NSAID治疗的胃肠道耐受性 与食物同时服用 与水同时服用 直位服用 减少诱发胃炎的因素如：酒，烟2121预防NSAID所致上消化道溃疡/并发症H2拮抗剂 奥美拉唑 硫糖铝 米索前列醇否/是是否是否 否 否 是药物 溃疡 并发症2222NSAIDNSAIDS S其他副作用其他副作用 肝毒性：转氨酶升高（可逆性）；肝毒性：转氨酶升高（可逆性）； 过敏反应，皮疹，哮喘，耳鸣，听力丧失过敏反应，皮疹，哮喘，耳鸣，听力丧失，头痛，无菌性脑膜炎，粒细胞减少，恶，头痛，无菌性脑膜炎，粒细胞减少，恶性贫血。性贫血。2323小结小结 剂量个