预防和或治疗流感药物临床研究指导原则

word预防和/或治疗流感药物临床研究指导原如此一、 前言本指导原如此的目的是协助药品研发者和临床研究者进展因A型甲型和B型乙型流感包括季节性和大流行性流感病毒所致疾病的治疗和/或预防药物的临床研究。本指导原如此明确了国家食品药品监视管理局目前对该类药物临床总体研究方案以与相关研究设计的考虑，以支持流感药物的研发。本指导原如此是在借鉴国外相关指导原如此和同类产品研发根底上，由药品审评人员、药物申办者、临床研究者经充分讨论后制定。随着流感治疗和预防科学研究的不断进展，本指导原如此也可能会作进一步修订。本指导原如此不适用于C型丙型流感治疗和/预防药物，以与流感疫苗和疫苗佐剂的临床研究。本指导原如此不包括对临床试验设计或统计分析一般问题的讨论。相关问题请查询国家食品药品监视管理局发布的其他相关指导原如此和ICH相关指导原如此。本指导原如此主要针对只在流感药物临床研究中出现的特定试验和试验设计问题。本指导原如此只是说明本机构目前对该问题的看法，不具有法律强制性，除非已经在特殊药政法规或法令要求中进展了说明。二、背景有效的疫苗是控制流感传播的核心，抗病毒药物一般用于治疗确定的流感疾病，并在某些情况下用于疾病暴露前或暴露后的预防。抗病毒药物已被批准用于治疗和/或预防A型和B型流感，批准用于流感的抗病毒药物主要为金刚胺类和神经氨酸酶抑制剂。最近对新型流感毒株大围传播可能性的关注增加了人们对流感药物研发的兴趣，“人禽流感、 “大流行性流感 与“季节性流感均成为公众关注的卫生问题，前两者的公众关注度甚至更高 “人禽流感指许多流感病毒亚型和毒株中的任何一种，可能从禽类传播至人类，引起散发病例和群发病例、并进而获得能力得以在人与人之间迅速广泛传播。“流感指在一定的时间内在一个群体或地区中发生的大量流感疾病病例。“大流行性流感指主要来源于禽类、哺乳动物或基因重配株的一种毒株，其具有在人之间传播的能力，并显示为泛发性疾病的新病因，成为主要传染源或取代了以前在人群中传播的亚型季节性流感。尽管新型毒株散发病例引起对潜在大流行性毒株出现的关注，但是，目前还不能可靠地预计这些毒株的组成甚至在其亚型水平上。另外，基因变异很可能造成新毒株从散发性进展为大流行性。一旦大流行性毒株在人群中传播开，根据历史经验可以预计在大流行平息后，一样的亚型将继续传播几年。那么，该亚型将被视作季节性流感，有时其会被下一个大流行性流感病株变异体所取代或成为主要传染源。三、研究方案一总如此一般是在自然发生的流感疾病传播情况下进展临床试验，以评价流感药物的疗效。需要注意的是，对治疗季节性流感有效的药物可能对大流行性流感无效或同样有效。因此，应通过从细胞培养和动物研究产生的其他数据以与流行时所收集到的临床数据，探索药物在不同病毒株或病毒亚型间不同反响的潜在差异包括从人感染中别离出的禽类毒株。由于流行性和大流行性流感均牵涉到公共卫生的问题，因此，疾病的多变性、有限的治疗选择和研究新选择药物面临的挑战，以与研发药物新的给药途径都令人关注。建议设计的给药途径应能提供支持性信息，使得研究过程中出现公共卫生突发事件时可获得研究性药物。同时，建议在相应新药研究过程中提前制定转变为流行性和大流行性情况下进一步探索和证实药物疗效的方案。因为感染人群广泛多样性，患有并存疾病可与流感疾病本身和治疗相互作用，所以在适宜人群中进展充分盲态、严格对照的研究来产生可靠、安全性数据非常重要。申请者应该提供临床试验的毒性分级方案。在开始临床试验前，申办者应使用从人类临床感染和/或动物得到的流感病毒可以作为新临床毒株的来源的多种类型、亚型和毒株来研究候选药物的作用机制和抗病毒活性。对于作用机制不是直接抗病毒作用的候选药物，申请者应进展细胞培养、生物化学和基因学研究，以支持它们的动物毒性研究如基因小鼠靶点敲除，受体结合研究和氨基酸序列同源性分析。不同的可能作用机制可影响探索风险-获益平衡类型的研究如预先存在免疫异常的患者，针对疾病过程的免疫调节剂的可能作用。在细胞培养实验中应对候选药物的活性进展评估，并根据这些结果，在适当的流感感染动物模型中评估其体活性。申办者还应评估候选药物对其他模拟或加重流感的病原体的作用，包括相似疾病或并发症有关的其他呼吸病毒和细菌。动物研究可用于：· 探索候选药物对抗不同流感毒株的活性，包括新型毒株；· 探索接种量大小的效果；· 比拟给药方案与给药途径；· 确定药物在适当解剖部位的浓度；· 探索暴露-应答关系；· 探索在免疫功能缺失宿主中的活性；· 鉴定病毒的抗性与传播性；· 鉴定疾病发作时所对应的治疗时间。动物研究计划应包括支持模型选择和特征的信息、模型中疾病自然史的详细信息以与建议的研究设计。当设计动物研究时，申办者应考虑一些因素，诸如病毒株和适应宿主要求的相关性、疾病在动物模型的自然史、病毒疫苗作用、药物/剂量和时间效应、可得到的与人暴露-应答和结果有关的资料。细胞培养和动物模型研究不得作为临床试验的替代研究，但是，它们可以对临床试验设计作出重要贡献，包括剂量考虑和抗药性监测计划，并且，它们还能够辅助探索临床试验结果的普遍性。病毒学评估和抗药性监测构成抗流感病毒药物研究的整体。在整个研究过程中，申办者应连同非临床和临床研究建议一起，提出病毒学计划和建议。研究2.1 激发研究Challenge studies 初始活性评估包括期人体药代动力学PK和耐受性研究后，国外数个新药均进展了激发研究。在激发研究中，对健康志愿者接种特定的流感病毒激发毒株，并在接种激发毒株前预防研究或后治疗研究给予研究用抗病毒药物。与自然发生的流感病毒相比，激发毒株为减毒病毒，它产生的症状要轻微一些。激发研究中的药效学PD终点包括临床呼吸症状、流出鼻涕的重量以与鼻清洗液中病毒去除的定量检测值。激发研究由申请人自愿选择进展。这里提醒申请人关注的是，激发研究可以提供有用的暴露-应答和安全性信息，并且还有利于证明在流感季节之外的控制条件下药物在人体的抗病毒活性。从激发研究得到的数据可以为期和期临床研究的剂量选择提供信息，还有利于探索药物在不同的时间对病毒暴露所发挥的作用。但是，由于与自然发生的流感病毒相比，激发毒株为减毒病毒，它产生的症状要轻微一些，因此激发研究不能作为确证性试验以达到上市许可的目的；另外，因为组织分布、病毒复制、宿主对新型毒株的应答等现象可能与已充分鉴定的激发毒株特征有着很大的差异，所以激发研究的结果不能预测对新传播型流感毒株和大流行性毒株的治疗结果。是否进展激发研究基于经充分安全性检测的激发毒株的可用性以与激发研究的伦理学问题。由于伦理学、安全性和防护问题，使用高致病性或未知致病性的新型毒株并不是一个好的选择。申请者应根据动物和人类PK和耐受性数据、细胞培养EC50值、动物模型PK/PD数据和其他任何相关信息提供激发研究的剂量选择依据。2.2 期临床剂量探索研究期临床剂量探索研究的设计取决于期临床研究的人群种类和研究用药物的起始安全性特征。特别建议申请者在设计期临床试验前进展期临床研究。从期临床研究或激发研究直接进展到期临床研究会产生无法解释的或不能应用的期临床数据，尤其是在不能明确确定剂量选择并缺乏依据时。通常使用统计学把握度设计期临床剂量探索研究，以观察病毒去除的差异如与基线比拟的持续时间、数量差异。包括临床症状差异作为次要终点。病毒学终点的差异与临床症状的数字趋势可用于以后期临床研究选择剂量的依据。应指出的是，临床剂量-应答研究dose-response studies 是一类适当的、良好对照的研究，如果在适当的人群中测定了适当的终点，该类研究就可以提供充实的有效性证据。另外，通过临床剂量-应答研究同时可以获得暴露-应答研究exposure-response studies数据，后者可以为不同剂量、剂量方案或剂型的批准提供信息支持。根据研究终点，暴露-应答信息可以：· 帮助将体外抗病毒阳性EC50与暴露量联系起来；· 帮助将动物与人类试验的结果联系起来；· 为使用合理的剂量围设计临床终点试验提供指导；· 在某些情况下，鉴定抗不同流感类型和亚型的药物阳性特征；· 允许在不同的剂量下明确权衡获益与风险。目前，还不清楚什么暴露参数或PD应答参数能够最好地预测抗流感的疗效结果。但是，常常会测定鼻洗液中病毒去除的持续时间和临床症状，如鼻塞、发热、咽痛、咳嗽、身痛、乏力、头痛和恶寒/发汗。典型的流感主要限于呼吸道，一般不会引起全身性病毒血症；但是，最近有报告称从其他器官系统别离出了A/H5N1病毒RNA。因此，暴露-应答研究中病毒学参数的选择可能取决于所研究的流感毒株。二期临床试验具体考虑1.1 治疗性研究：无并发症的急性流感对于评价无并发症的轻度至中度流感治疗的研究，应该使用安慰剂对照设计，而不是非劣效性设计。因为相对于这些人群来说，承受安慰剂的风险很低，而且，已有治疗的疗效是有限时间-症状改善相差1天且可变的，并不能够很好地进展预测以充分支持非劣效性界值。并且，流感多变的临床过程也使得非对照的数据或历史对照难以解释或不足以支持研究用药物的疗效。目前认为，根据药物相对于安慰剂明显优效来批准抗流感药物更为可靠。除了安慰剂对照的研究之外，流感治疗研究还可以考虑如下设计：1在其他方面健康的成人和儿童中使用已批准的抗病毒药物作为对照进展优效性研究；2给予患有危与生命的流感的受试者标准护理治疗常规护理作为对照进展优效性研究；和3如果较高的剂量的应答显示显著大于较低的剂量，进展剂量-应答浓度-应答研究。1.2 治疗性研究：住院患者中的严重流感目前几乎没有抗流感病毒药物在住院的严重流感患者中进展了相应研究，也没有一个药物获得了相应适应症。由于还没有随机研究显示目前的抗病毒药物对严重流感的疗效，因此，不可能进展阳性对照的非劣效性研究。尽管缺乏研究显示抗病毒药物对严重流感治疗的益处，但考虑到患有严重流感的住院患者使用安慰剂对照面临一定伦理问题。因此，建议采用以下研究设计以替代严重流感的安慰剂对照试验：1随机的剂量 - 应答研究，以证明显著的剂量 - 应答；和 2优效性附加药物研究，以显示研究用新药加上标准护理优于标准护理仅获批用于急性单纯性流感的药物超出说明书畴用于治疗严重的住院流感也可视为标准护理。由于流感的爆发流行不可预知，而且，入选严重的或住院患者很可能比入选无并发症的患者更加困难，因此，申请者应考虑选择多地区多中心进展研究。1.3 预防性研究国临床实践中，为防止抗药性产生，对于普通季节性流感一般不常规推荐使用抗病毒药物预防流感。但在某些特殊情况下，如无法使用疫苗预防的人群流感疫苗禁忌人群，如对鸡蛋或疫苗中其他成分过敏者、格林巴利综合症患者等，高危环境下人群，易感人群和高危人群包括感染流感容易造成严重并发症的人员，如干细胞移植患者、器官移植患者，有时应用抗病毒药物进展非暴露后与暴露后预防具有一定积极意义。同时在紧急公共卫生状态如新流感大流行时，预防性疫苗尚难以与时获取的情况下，抗病毒药物预防性应用对切断传播途径，保护公众健康可能是十分必要的，尤其针对高危人群。因此，鼓励在相应新药研发中进展预防性研究，以为特殊情况下或紧急公共卫生状态下药物的使用提供支持性信息。需要注意的是，由于导致大流行性流感或人禽流感与季节性流感相比或特殊流感亚型的毒株可能具有不同于临床试验研究毒株的毒力，在以普通季节性流感患者为研究对象的预防性临床试验可能不能真正反映药物对新毒株的抗病毒作用，因而不能据此获得预防大流行性流感或人禽流感与季节性流感相比或特殊流感亚型的适应症。但是考虑到抗病毒药物的分子靶点一般不显示亚型特异性，相似