铂类化疗药物的耐药机制

铂类药物作为化疗的常用药物，在肿瘤药物治疗中起重要作用，但耐药现象成为 临床治疗的障碍。本文旨在阐述DNA切除修复系统、细胞解毒机制、减少药物摄 取、凋亡信号通路及肿瘤微环境等对铂类耐药的影响。铂类药物（顺铂、卡铂、奥沙利铂）是临床上最常用的周期非特异性抗肿瘤药物， 作用的主要靶点为DNA。铂类药物进入细胞,与肿瘤细胞内DNA结 合，形成Pt-DNA 加合物，导致DNA结构改变，DNA复制、转录障碍，造成肿瘤细胞死亡。铂类药 物耐药机制主要包括：DNA修复能力增强、药物解毒增力口、减少药物摄取积聚、 机体对铂类-DNA络合物的耐受性提高等，涉及多种基因、蛋白和信号转导通路。1、DNA切除修复系统DNA切除修复系统主要包括：核苷酸切除修复（NER）,碱基切除修复（BER），错 配修复（MRR），同源重组修复（HRR）和非同源末端连接（NHEJ）等。NERNER是DNA损伤修复的主要途径，铂类抗肿瘤药物所致的DNA损伤，主要通 过NER通路进行修复。NER过程中与铂类耐药有关的基因有ERCC1、ERCC2、ERCC5 等，其中最关键基因是ERCC1O ERCC1，即切除修复交叉互补基因I,位于人类19 号染色体上，参与DNA链的切 割和损伤识别。ERCC1过表达可使停滞在G2/M期 的损伤DNA迅速修复，导致其对顺铂耐药。单利等通过检测81例NSCLC患者标本ERCC1蛋白的表达，并与含铂化疗疗效进行 分析，结果显示ERCC1蛋白表达检测可预测NSCLC患者对铂类化疗药物的敏感性。徐大洲等对接受顺铂/奥沙利铂术后辅助化疗的85例胃癌患者进行研究，证实 ERCCl蛋白可预测胃癌术后患者对铂类为主辅助化疗的敏感性。ERCC2又称XPD， 是一种进化保守的DNA解旋酶，参与核苷酸切除修复和基因转录，在DNA损伤修 复中起着重要作用。Park等研究表明XPD基因多态性可作为接受铂类药物化疗敏感性的一个指标。 ERCC5 （又称XPG）,属于结构特异性核酸酶，参与铂类药物引起的DNA损伤修复 过程。St evens等研究证实ERCC5在多种肿瘤组织中有表达并且表达的强弱程度与铂类 药物的化疗敏感性相关。BER参与BER的基因主要有X线修复交叉互补基因（XRCC1）。XRCC1和DNA聚合 酶等相互作用，参与碱基切除修复。DNA修复能力和XRCC1基因表型的变化有关， 存在XRCC1多态性者对铂类抗药。另有研究表明，BRCA1反义抑制导致对顺铂的敏感性增加，提示BRCA1的DNA损 伤修复与顺铂的敏感性相关。Strathde等研究发现，hMLH1基因沉默，导致蛋白表达缺失，使细胞识别DNA损 伤的能力减弱，细胞生长和增殖失控，导致铂类耐药。2、细胞凋亡抑制系统 凋亡蛋白抑制因子（IAP）可直接抑制Caspase蛋白酶的活性，抑制细胞凋亡。Livin 和 Survivin 同属于 IAP 家族，在很多恶性肿瘤细胞中高表达。Survivin、Livin主要通过与Caspase结合，抑制Caspase-3、7、9的活性，抑 制细胞凋亡。董汉章等研究证明胃癌细胞对顺铂耐药可能与耐药细胞株中Survivin的表达增加有关。研究报道，Livin可抑制铂类等化疗药物诱导的细胞 凋亡。3、细胞解毒机制谷胱甘肽-s-转移酶（GSTs）是一组具有多种生理功能的同功酶家族。GST-n是 GSTs 的一个亚型，主要功能为细胞解毒。Siddik报道GST-n参与顺铂的灭活，提高细胞对铂类的解毒能力，引起铂类耐 药。4、药物浓度药耐药蛋白1 （MDR1,或P-gp）对铂类有较强的外泵作用，降低肿瘤细胞中的铂 类药物浓度，表现为铂类耐药。P-gp在药物敏感的肿瘤细胞中通常表达量较低， 而在耐药肿瘤细胞中常高水平表达。魏学明等研究结果显示，P-gp在胃癌组织中均呈高表达，提示P-gp可能是胃癌 耐药的重要因素之一。5、肿瘤细胞微环境缺氧HIF-1 （缺氧诱导因子1）作为缺氧转录调控的主要的分子，可诱导P-gp的表达 增加，增强肿瘤耐药性。吴晴等研究证实HIF-1可通过调节P-gp表达及抗凋亡信号通路参与肿瘤顺铂耐 药。HIF-1通过转录调控活化或是抑制凋亡相关分子的表达，发挥转录调控的作 用，参与铂类耐药。