推荐-手性催化剂

手性催化研究的新进展与展望手性是自然界的基本属性之一，与生命休戚相关。近年来，人们对单一手性化合物（如手性医药和农药等）及手性功能材料的需求推动了手性科学的蓬勃发展。手性物质的获得，除了来自天然以外，人工合成是主要的途径。外消旋体拆分、底物诱导的手性合成和手性催化合成是获得手性物质的三种方法，其中，手性催化是最有效的方法，因为他能够实现手性增殖。一个高效的手性催化剂分子可以诱导产生成千上万乃至上百万个手性产物分子，达到甚至超过了酶催化的水平。2001年，诺贝尔化学奖授予了三位从事手性催化研究的科学家Knowles、Noyori 和Sharpless，以表彰他们在手性催化氢化和氧化方面做出的开拓性贡献，同时也彰显了这个领域的重要性以及对相关领域如药物、新材料等产生的深远影响。我国对于手性催化合成的研究始于上世纪80年代，从90年代逐渐引起重视。1995年戴立信、陆熙炎和朱光美先生曾撰文呼吁我国应对手性技术特别是手性催化技术的研究给予重视1。国家自然科学基金委员会九五和十五期间分别组织了“手性药物的化学与生物学研究”（戴立信院士和黄量院士主持）2、“手性与手性药物研究中的若干科学问题研究”（林国强院士主持）3重大研究项目，同时中国科学院和教育部等也对手性科学与技术的研究给予了重点支持，极大地推动了我国手性科学和技术领域特别是在手性催化领域的发展，取得了一批在国际上有较大影响的研究成果，并培养了一支优秀的研究队伍，在手性催化研究领域开始在国际上占有一席之地。本文结合国际上手性催化研究的最新进展，主要回顾了我国科学家近年来在新型手性配体、金属配合物手性催化、生物手性催化、有机小分子手性催化、负载手性催化剂、以及新概念与新方法等方面取得的重要研究进展4，并展望了手性催化的未来发展趋势。一、新型手性配体的设计合成手性配体和手性催化剂是手性催化合成领域的核心，事实上手性催化合成的每一次突破性进展总是与新型手性配体及其催化剂的出现密切相关。2003年，美国哈佛大学Jacobsen在美国Science杂志的视点栏目上发表论文，对2002年以前发展的为数众多的手性配体及催化剂进行了评述，共归纳出八种类型的“优势手性配体和催化剂（Privileged chiral ligands and catalysts）”5。例如：2001年诺贝尔奖获得者Noyori发展的BINAP系列手性催化剂就是其中一例。BINAP与金属铑和钌形成的配合物已被证明是许多前手性烯烃和酮的高效催化剂，其中，BINAP的钌-双膦/双胺催化剂成功地解决了简单芳基酮的高效、高选择性氢化，催化剂的TOF高达60次/秒（即一个催化剂分子每秒可以催化转化60个底物分子），TON高达230万（即一个催化剂分子总共可以催化转化230万个底物分子），是目前最高效的手性催化剂体系6。尽管已经有成百上千的优秀手性配体被合成出来，但没有任何一种配体或催化剂是通用的，因此新型手性配体的设计合成是手性催化研究中的永恒主题。近年来，在膦配体、氮膦配体、含氮配体、含硫配体、卡宾配体、以及二烯烃配体等的设计合成方面又取得了新的重要进展。例如：Pfaltz等人在Crabtree催化剂的基础上，将手性膦配体和手性氮配体结合起来，发展了一类新型的手性膦氮配体（如PHOX 7），其铱配合物是目前唯一的能够高对映选择性催化氢化非官能化烯烃的手性金属催化剂体系。最近，他们利用这类手性铱催化剂成功实现了全烷基取代的非官能化烯烃的不对称氢化反应，并将其应用到维他命E主要成分的手性全合成上推荐精选8。又如张绪穆等基于Toolbox策略，发展了系列新型手性膦配体，并成功应用于多类底物的不对称氢化反应9。近十年来，我国科学家在手性配体的设计与合成研究中也取得了十分出色的成绩，这里仅简要介绍一些代表性的例子。1997年，陈新滋和蒋耀忠等报道了基于螺环骨架的手性双亚膦酸酯配体（SpirOP）10，并成功应用于铑催化的脱氢氨基酸衍生物的不对称氢化，这是我国第一个具有自主知识产权的手性配体及催化剂。陈新滋等还发展了含有联吡啶骨架的手性双膦配体（P-Phos），在催化氢化中P-Phos显示了与BINAP 相媲美的催化性能，而且具有良好的空气稳定性，因此更适用于工业化生产11。周其林等基于螺二氢茚骨架设计合成了包括手性膦、氮膦和噁唑啉等在内的系列新型手性配体（如SDP）12，并成功应用于多种过渡金属催化的不对称反应，该类螺环手性配体也逐渐形成一类“优势手性配体” 13。戴立信和侯雪龙等报道的系列二茂铁手性配体SiocPhos在不对称烯丙基取代及Heck等反应中取得了优异的区域选择性、非对映和对映选择性14。丁奎岭等发展了一系列具有C2 对称性骨架的手性单磷配体（如DpenPhos），并在铑催化的烯烃氢化反应中取得了很好的结果15。最近，他们还发展了基于新型螺环骨架的手性膦氮配体（SpinPHOX），其在前手性亚胺，尤其是烷基亚胺的催化氢化中显示了十分优异的对映选择性16。郑卓等设计合成了系列非对称性手性膦-亚磷酰胺酯配体，发现其在铑催化的a-烯醇酯磷酸酯的氢化反应中显示优异的对映选择性17。唐勇等设计合成了假C3对称的三噁唑啉配体（如TOX），在多类催化反应中，该类配体表现出优于双噁唑啉配体的催化性能，他们并提出了用“边臂效应”来指导进一步的催化剂设计与合成18。最近，林国强和徐明华等报道的新型双烯配体在铑催化的硼酸酯对磺酰亚胺的加成反应取得了很好的结果19，该配体合成方便，具有潜在的工业应用价值。推荐精选图1. 我国科学家发展的一些代表性新型手性配体 二、金属配合物手性催化反应的新发展 迄今为止，已经实现的手性催化反应只占到全部发现的有机反应中的绝少一部分，即使对于比较成熟的手性催化氢化和氧化反应来说，仍然还存在许多有待解决的问题。而对于手性催化碳-碳键形成反应，缺乏高效的手性催化剂或催化剂的效率低是一个普遍性的问题。近年来，各国科学家通过新型配体的设计，发展了新的手性催化体系，在金属配合物手性催化反应中取得了一系列重要进展。例如：Yamamoto等人以金属配合物作为路易斯酸催化剂在手性催化反应中取得了很好的结果，并提出组合酸催化剂的概念20。Shibasaki等人发展了手性联二萘酚及其衍生物的杂双金属配合物、或含有稀土金属的多金属中心配合物催化剂，在多类手性催化反应中取得了十分优异的对映选择性，其中在一些体系中催化剂的用量可以降低至0.1 mol%，并以优良的收率获得公斤级的手性产物推荐精选21。最近，史一安等人基于N-N键活化策略，发展了全新的双氨化方法，成功地实现了Pd(0)、Cu(I)催化的烯烃的高区域、高立体、高对映选择性双氨化反应，如利用BINOL衍生的手性亚磷酰胺配体，发展了第一个过渡金属催化的不对称双氨化体系，结合C-H键活化实现了末端烯烃的不对称C-H双氨化反应22。  近年来，我国科学家通过设计合成多种金属配合物手性催化剂，也发展了一系列新的手性催化反应，同时在一些以往还没有取得很好结果的催化反应中实现了突破。如2000年陆熙炎等报道了一类新的二价钯催化的分子内烯-炔不对称偶联反应，发展了合成手性g-丁内酯环状化合物的新方法23。最近，冯小明等设计和合成了多个系列的手性金属配合物催化剂，在醛、酮和亚胺的腈化反应、Henry反应、傅克反应、杂Diels-Alder反应、Michael加成和烯丙基加成等多类反应中获得了高的催化活性和对映选择性，并成功应用于一些天然产物和重要医药中间体的合成24。他们还进一步通过分子模拟和谱学等手段，提出了催化循环机理，阐释了手性产物生成的机制，为设计合成新的催化剂提供了信息和理论指导。丁奎岭等基于手性活化与毒化概念进行手性催化剂设计，运用组合化学方法发展了一系列新型、高效和有应用前景的手性催化剂体系25，如基于手性活化概念发展的用于不对称杂Diels-Alder反应和羰基-烯反应的超高活性催化剂，使得催化剂用量比文献报道降低了1-3个数量级，同时保持优秀的对映选择性24a, 24b，发现并阐明了羧酸添加物对希夫碱钛配合物催化的杂Diels-Alder反应的活化作用和催化体系中的不对称放大机制25c, 25d。陈新滋等以手性醇、磺酰胺基醇与钛形成的自组装配合物为催化剂，发展了炔基锌对芳基醛的不对称加成反应26。王锐等报道了手性磺酰胺基醇-钛催化的芳基醛的不对称炔基化反应27a，随后，他们还成功将底物从醛拓展至芳基酮27b。杜大明等在设计合成C2对称的三齿手性双噁唑啉配体的基础上，发展了锌配合物催化的硝基烷烃对-硝基烯烃的不对称Michael加成反应，为从简单原料一步高选择性获得手性1,3-二硝基化合物提供了新的方法28。朱成建等以稀土金属镱与六齿含氮配体形成的配合物为催化剂，实现了不对称多组分Biginelli反应29。王梅祥和祝介平等采用单配位的手性Salen催化剂，发展了异腈对醛的不对称a-加成，并在此基础上成功实现了手性Lewis酸催化下的三组分Passerini不对称反应30。胡文浩等利用手性锆Lewis 酸催化剂对羰基化合物的活化，成功实现了对羟鎓叶立德的捕捉，发展了高对映选择性的铑/锆共催化的不对称多组分反应31。此外，在手性催化氢化反应中也取得了新的进展，周其林32a和丁奎岭17等分别以他们自己发展的具有手性螺环骨架的铱配合物为催化剂，实现了温和条件下亚胺的高效不对称氢化；周其林32b等以手性螺环骨架的双噁唑啉配体与铜形成的络合物为催化剂，成功地实现了卡宾对N-H、O-H以及Si-H键不对称插入反应的高选择性；周永贵33和范青华34等分别发展了铱和钌催化芳香杂环化合物的不对称氢化，在取代喹啉和异喹啉的不对称氢化反应中获得了优秀的对映选择性。 三、生物手性催化反应的新发展 生物催化是利用生物催化体系（如细胞或酶）催化的反应过程，他是迄今为止人们所知的最高效和最具有选择性的温和催化反应体系，也是一个环境友好的体系。这一方法不仅可以得到纯度高、量大的产物，而且可以获得很多常规方法难于合成的包括手性医药、农药及其中间体在内的手性化合物，从而克服化学合成中的困难和弥补化学合成的不足。近十几年来，各国科学家在生物催化的氧化还原、环氧化合物的开环、羰基化合物的氰醇化、以及腈的水解等反应方面取得了重要的进展，同时在工业应用上也获得了很大的成功推荐精选35。1997年，Reetz等发展了利用定向进化方法制备和筛选高效、高选择性生物催化剂的新方法36。最近，Reetz37和Ward38等通过将具有催化活性的金属催化剂植入到宿主蛋白，发展了人造金属酶（artificial metalloenzyme）催化体系。这种酶与金属催化剂体系的融合与组合综合了酶和金属催化的优点。 近年来，我国科学家在具有独特立体选择性的生物催化羰基还原反应、氰醇化反应和环氧化合物的水解反应，以及在国际上尚未大量研究的细胞催化的腈和酰胺的高立体选择性反应等方面取得了一些具有特色的研究结果。如林国强等发现和建立了一种适合粗制羟氰化酶作用的微水相工作体系，并用微水相体系合成了一系列从含氮、氧、硫杂原子和含氟苯甲醛(酮)出发的手性氰醇化合物，获得了令人满意的产率和对映选择性，并实现了连续流动相反应体系，能用于公斤级产物的制备39。李祖义和林国强等利用筛选出的氧化还原酶（白地霉G38）对取代芳基酮以及含杂原子的酮进行了生物催化还原反应研究，合成了一系列手性药物及其中间体40。许建和等利用红酵母催化还原芳基酮衍生物制得了光学活性的二级醇41。李祖义等研究了黑曲霉菌株A.niger CGMCC0496对芳基环氧丙烷的动力学拆分，结合化学转化反应合成了(S)-Atenolol和 (R)-Atenolol42。王梅祥等系统