艾坦使用说明

艾坦（甲磺酸阿帕替尼片）用法用量:本品应在有经验的医生指导下使用。推荐剂量:850mg, 每日 1 次。服用方法：口服，餐后半小时服用（每日服药的时间应尽 可能相同），以温开水送服。疗程中漏服阿帕替尼的剂量不能补充。注意事项:特别出血：VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物有可能增加出 血的危险。在阿帕替尼的 2、3 期临床研究中，排除了有胃肠道出血 倾向的患者，未发现艾坦相对安慰剂组明显增加出血的风险。但仍应 提醒临床医生用药时密切关注。对合并用华法林抗凝的患者应常规监 测凝血酶原时间（APTT）和国际化标准化比率（INR）,并注意临床出 血迹象，一旦发生出血迹象，应及时停药。对于重度（3/4 级）出血 的患者，建议暂时停药；如恢复用药后再次出现重度（3/4级）出血， 可下调一个剂量后继续用药（参见:用法用量），如不良反应仍持续， 建议停药。凝血功能异常（APTT1.5XULN或INR1.5）的患者未 被纳入阿帕替尼临床研究中，因此尚不明确本部分人群使用阿帕替尼 的风险。凝血功能异常患者应慎用艾坦，服用艾坦期间应严密监测凝 血酶原时间和国际标准化比率，一旦出现严重（3/4 级）异常，建议 暂停用药；如恢复用药后再次出现严重（3/4 级）异常，可下调一个 剂量后继续用药（参见:用法用量），如不良反应仍继续，建议停药。 心脏毒性:临床研究中观察到服用阿帕替尼可能会引起心电图异常， 包括QT间期延长或窦性心动过缓。应慎用于已知有QT间期延长病史 的患者、服用抗心律失常药物的患者或者有相关基础心脏疾病、心动 过缓和电解质紊乱的患者。用药期间应注意严密监测心电图和心脏功 能。如发生 3/4 级不良反应，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现 3/4 级不良反应，可下调一个剂量后继续用药。如不良反应仍继续， 建议停药。对于出现 3-4 级心功能不全或心脏彩超检查显示左室射血 分数V50%的患者建议停药。肝脏毒性：临床研究中观察到服用阿帕 替尼可引起一过性转氨酶升高或总胆红素升高。原有血清转氨酶和总 胆红素升高的患者应慎用艾坦。尚未在肝功能不全人群中进行研究， 既往有肝功能不全患者当服用阿帕替尼时应谨慎和密切监测（建议在 用药最初的两个月内定期如每 2 周检测一次肝功能）。重度肝功能不 全患者禁用。当患者发生 3/4 级转氨酶和总胆红素升高时，建议暂停 用药，同时需监测血清转氨酶级总胆红素直至其水平明显下降后可恢 复用药；如恢复用药后再次出现 3/4 级不良反应，可下调一个剂量后 继续服用（参见：用法用量），如不良反应仍持续，建议停药。一般 血压升高：血压升高是 VEGFR 抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应 之一。临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起血压升高，一般为轻到 中度，多在服药后2 周左右出现，常规的降压药物一般可以控制。服 药期间应常规监测血压的变化，如有需要应在专科医师指导下进行降 压治疗或调整艾坦剂量。如发生3/4 级血压升高，建议暂停用药；如 恢复用药后再次出现 3/4 级血压升高，可下调一个剂量后继续用药 （参见：用法用量），如不良反应仍持续，建议停药。对于高血压危 象的患者，发生期间应停用艾坦。蛋白尿：蛋白尿是VEGFR抑制剂类 抗肿瘤药物最常见的不良反应之一。临床研究中观察到服用阿帕替尼 可引起蛋白尿，当用于肾功能不全患者时应谨慎和密切监测。建议患 者定期监测尿常规，在用药的最初两个月内应定期例如每2 周检查 1 次尿常规，之后每4 周检查 1 次，发生蛋白尿时请及时就医。如发生22级的蛋白尿，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现22级的蛋 白尿，可下调一个剂量后继续用药（参见：用法用量），如不良反应 仍持续，建议停药。皮肤毒性：手足综合征（手掌、足底红肿疼痛或 指端红斑）是服用艾坦后最常见的皮肤不良反应，通常为轻中度（1-2 级）。1 级手足综合征定义为出现下列任一现象：手和或足的麻木、 感觉迟钝/感觉异常、麻刺感、红斑或不影响正常活动的不适；2 级 定义为手和或足的疼痛性红斑和肿胀和或影响患者日常工作的不适；3 级定义为手和或足的湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和或使患 者不能工作或进行日常工作的严重不适。如果发生手足综合征，可在 医师指导下采取一些必要的对症支持治疗，包括：加强皮肤护理，保 存皮肤清洁，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂， 局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂；必要时局部使用 抗真菌或抗生素治疗。如连续出现 3 次22 级的手足综合征，且有加 重趋势的，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现22级的手足综合 征，可下调一个剂量后继续用药（参见：用法用量），如不良反应仍 继续，建议停药。腹泻：腹泻患者服用艾坦可能会影响艾坦的吸收， 故应积极治疗导致腹泻的疾病，好转后可在医师指导下服用艾坦。服 用艾坦期间如发生 3/4 级腹泻，建议暂停用药；如恢复用药后再次出 现 3/4 级腹泻，可下调一个剂量后继续用药（参见：用法用量），如 不良反应仍继续，建议停药。伤口愈合并发症：未进行服用阿帕替尼 对伤口愈合影响的专门研究。在阿帕替尼临床研究中排除了 4 周内进 行过大手术伤口未愈合的患者。鉴于手术后患者何时再服用阿帕替尼 的经验有限，建议手术前级手术后的 30 天内，暂时停止服用艾坦。 对驾驶及操纵机器能力的影响：在艾坦治疗期间，可能会出现乏力的 症状，建议患者在驾驶或操纵机器时应予以注意。患者须知1、目前 尚无艾坦与其他化疗药物联合应用的数据，如与其他化疗药物联合应 用，可能会增加不良反应发生率及严重程度，请在医师指导下谨慎使 用。2、在动物试验中曾发现艾坦可引起卵泡发育障碍和精子生成障 碍，因此育龄期男性和育龄妇女在用药期间及停药后 8 周内应注意避 孕。3、对于出现胃肠道穿孔、需要临床处理的伤口裂开、瘘、肾病 综合征的患者，发生期间应停用艾坦。不良反应:临床试验资料为确定药物可能引起的不良事件及其近 似发生率提供了一定的依据。由于临床试验的条件变化大，试验中观 察到的一个药物不良事件的发生率不能直接与另一个药物的临床试 验观察到的不良事件发生率相比较，也可能不能反映临床中的实际发 生率。有关甲磺酸阿帕替尼应用于晚期胃癌的信息主要来自一项3期 多中心、随机、安慰剂对照临床试验（n=267）。受试者均为二线化疗 失败的晚期胃癌患者，试验中排除了 ECOG （东部肿瘤协作组织）体 力状态评分为 2 分及以上患者、有胃肠道出血倾向的患者、药物不可 控制的高血压患者、凝血功能异常患尿蛋白阳性患者、胆红素$1.25 倍正常值上限的患者、4 周内进行过大手术伤口未愈合的患者。176 例患者服用艾坦 850mg qd 治疗。72%的受试者接受了 2 个周期或以上 的治疗（28天为一个周期）。试验组和安慰剂组（根据美国国家癌症研究所通用分级标准NCI-CTC AE3.0判断）发生率分别为92.05%和 71.43%, 3/4级的发生率为51.7%和24.18%。常见（发生率$5%）中， 试验组与对照组发生率有统计学差异的包括血液学毒性（白细胞减少 粒细胞减少、血小板减少）和非血液学毒性（蛋白尿、高血压、手足 综合征、乏力、声音嘶哑）。试验组与对照组的严重发生率分别为6.25% 和6.59%，常见的严重均为上消化道出血。另外一项在二线治疗失败 的晚期胃癌中进行的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的2期临 床研究（n=141 ）提供了支持数据。该研究中接受850mg qd治疗的受 试者共47例。研究人群基线特征与3期相似。850mg qd组有35例 患者接受了 2个周期或以上的治疗（28天为一个周期）。850mg qd组 和安慰剂组（根据NCI-CTC AE3.0判断）发生率分别为78.72%和56. 25%， 3/4级发生率分别为34. 04%和16. 67%。特别关注的血压升 高：在阿帕替尼治疗胃癌的3期临床研究中，试验组共62例（35.23%） 患者出现血压升高，其中8例为3级血压升高，未发生4级血压升高； 安慰剂组有5例出现血压升高（5.49%），均为1/2级，无3/4级血压 升高发生，两组均未出现高血压危象。发生血压升高的患者大多在服 药后2周左右发生，多数患者一般可通过合并使用降压药使血压升高 得到良好控制。蛋白尿：在3期临床研究中，试验组共78例患者（ 44 . 3 2% ）出现蛋白尿，其中4例为3级，未发生4级蛋白尿；安慰 剂组共15例患者（16.48%）出现蛋白尿，均为1/2级，无3/4级蛋 白尿发生。蛋白尿一般在服药后3周左右发生，可通过暂停给药或剂 量下调而缓解。手足综合征：在 3 期临床研究中，试验组共 49 例患 者（27.84%）发生手足综合征，其中 15 例为 3 级，未发生 4 级手足 综合征。安慰剂组有 1 例患者（1.10%）发生 2 级手足综合征。手足 综合征多在服药后 3 周左右发生，对症治疗可减轻。出血：在3 期临 床研究中，观察到的出血症状包括消化道出血、呕血、咯血、大便潜 血、尿潜血、皮肤出血点、肝转移灶破裂大出血等。试验组和对照组 出血的发生率分别为 19.89%、24.18%，中重度出血发生率分别为 3.41%、7.69%。发生大便潜血的患者一般在服药后第 1 周期内发生。 心脏毒性：在3期临床研究中，试验组和安慰剂组分别发生5例（2.84%） 和 1 例（1.10%）心电图异常，包括窦性心动过缓、部分 ST-T 改变、 心率减 QT 间期延长、急性心肌梗塞等。肝脏毒性：在 3 期临床研究 中，肝脏毒性包括服药后转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶、r-谷氨酸转 肽酶、乳酸脱氢酶升高等，试验组与安慰剂组发生情况无显著差别。 肝酶异常多数在服药后第 2 周期开始发生。禁忌:对艾坦任何成份过敏者应禁用；对于有活动性出血、溃疡、 肠穿孔、肠梗阻、大手术后 30 天内、药物不可控制的高血压、3-4 级心功能不全（NYHA标准）、重度肝肾功能不全（4级）患者应禁用。适应症:适用于既往至少接受过 2 种系统化疗后进展或复发的晚 期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良 好。药物相互作用:目前尚不清楚过量服用阿帕替尼可能产生的症状， 也没有针对服用过量阿帕替尼的特异疗法。在艾坦 1 期临床研究中， 部分患者服用阿帕替尼的最高剂量达1000mg/天，在此剂量下观察到 的不良反应主要为3/4级血压升高和3级手足综合征。如怀疑服用药 物过量，则应停药并对患者进行密切观察和给予相应的支持治疗。药理毒理:药理作用作用机制：艾坦为一种小分子血管内皮细胞 生长因子受体2 （VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤血管生 成。动物研究表明艾坦可明显抑制多种小鼠肿瘤模型的肿瘤生长。毒 理研究长期毒性：大鼠26周长期毒性研究（5,15,50mg/kg/天）显示 艾坦无毒性反应剂量为5mg/kg （雌鼠）和15mg/kg （雄鼠）。毒性反 应剂量为15 mg/kg （雌鼠）和50 mg/kg （雄鼠）。毒性反应包括雄性 大鼠白细胞升高及提前出现早期慢性进行性肾病样的形态学改变；雌 雄大鼠红系改变、切齿断裂、耗食量下降级肝肾功能的轻度改变，除 切齿的改变未能完全恢复外，其他改变在停药后基本恢复；犬39周 长期毒性研究（20,60,120 mg/kg/天）显示，仅20 mg/kg 1条雄性犬 精子生成障碍，其它均未见药物相关性的变化，恢复期也未见异常改 变，剂量W20 mg/kg为安全剂量。遗传毒性：鼠伤寒沙门氏菌回复 突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试 验显示艾坦无遗传毒性。生殖毒性：SD大鼠于妊娠第6-15天灌胃给 予艾坦16 mg/kg/天，有一定程度的胚胎-胎仔毒性，可使胎鼠骨骼 发育延迟并有致畸效应，但无母体毒性。对胚胎-胎仔无毒性作用的 剂量为4 mg/kg。儿童用药:目前尚无艾坦用于18岁以下患者的安全性和疗效资 料，且无可参考文献，故不推荐18岁以下患者服用艾坦。老人用药:目前尚