药物说明书

易瑞莎（GEFTINAT）成分每片薄膜片剂含有：吉非替尼 250 毫克描述吉非替那（吉非替尼药片）含有250 毫克吉非替，是一种红棕色薄膜药片，药 片一面印有GEFITINAT,另一面印有250.,适用于每日口服。吉非替尼的分子式 为C22H24C1F403,相对分子质量为446.9,是一种白色药片。吉非替尼是一个自 由成分。临床药理学行动机制：吉非替尼的临床抗肿瘤作用机制没有充分表征。吉非替尼阻止大量酪 氨酸激酶的细胞内磷酸化,这些酪氨酸激酶与跨膜细胞表面受体相联系,包含与 表皮生长因子受体有关的酪氨酸激酶（EGFRTK）。EGFR授体分布和对吉非替尼 反应的关联性还未得到临床实验验证。药代动力学：吉非替尼口服后消化很慢,生物利用率只有60%,最终将以粪便形 式经新陈代谢（主要是CYP3A4）和分泌方式排出。排除半衰期大约是48小时。 对于癌症病人来说,每日口服吉非替尼会造成单一剂量服用两倍的药物蓄积量, 并在10日内形成稳态血药浓度。吸收和分配：吉非替尼吸收很慢,最高血浆值将在剂量和口服平均生物利用率达 到60%之后 3-7 小时出现。生物利用率不会因食物而得到显著改善。药剂进入静 脉后,吉非替尼将以 1400L 的稳定分布量广泛分布到全身。人类血浆蛋白（血清 白蛋白和al-酸糖蛋白）的结合反应是90%，而这与药物浓度无关。新陈代谢和排泄：吉非替尼在人体中会经历广泛的肝脏新陈代谢,主要通过CYP3A4进行。生物转化的3个部位已确定：N-丙氧基-吗啉代-群，甲氧基反甲 基化-喹唑啉取代基和卤代苯基氧化脱氟群。在人类血液中已发现5个代谢物。 只有去甲萘普生吉非替尼的显露可与吉非替尼相比。在细胞分析实验中,尽管这 个代谢物在独立的酵检验中和吉非替尼有相似的EGFK-TK活动，它只有吉非替尼 能力的 l/l4。吉非替尼主要由肝脏清除，以总血浆清除和半衰期清除量595ML/分和48小时的 速度分别在静脉注射后进行。分泌主要是通过粪便（86%）清除，同时还有药物的肾清除和新陈代谢清除不足 4%的药物服用量。特殊群体：在以人口为依据的数据分析中显示，预测的稳定状态最低浓度，病人 年龄，体重，性别，民族或肌酸酐清除率之间没有联系。儿科：在儿童病例中没有药代动力学数据。肝脏受损：肝脏转移和血清天门冬氨酸转氨酶上升，碱性磷酸酶和胆红素的影响 已经对带有一个或多个此类生物化学要素的正常等级患者（14 个），中度升高 等级患者（13 个），严重升高等级的患者进行了评估。患有中度升高和严重升 高生物化学肝异常的病人有相似的吉非替尼药代动力（见预防措施专栏）。吉非 替尼和它的代谢物经肾脏排除的数量很少。药物相互作用：在人类肝脏微粒体研究中发现，吉非替尼对于2-500ng/ml的 CYP2D6, CYP2C9和CYP3A4的浓度运动没有阻碍作用。在最高浓度（5000ng/ml） 研究中，吉非替尼抑制了 24%CYP2C19,43%CYP2D4的基层。当患有实体瘤的病人 在食用酒石酸美托洛尔胶囊（一种CYP2D4基层）的同时使用吉非替尼（每日500 毫克， 28天），酒石酸美托洛尔胶囊增长了30%的浓度。在健康男性志愿者实验 中，作为CYP3A4诱因的利福平，降低了吉非替尼平均药时曲线下面积85% （见 预防专栏药物相互作用和剂量与用法-剂量调试专栏）。在对健康男性志愿者进行实验时发现，作为CYP3A4抑制因素伊曲康唑（200毫 克QD，12天）与吉非替尼（250毫克单剂量）同时使用时，吉非替尼平均药时 曲线下面积增长了 88%（见预防药物相互作用专区）。在高剂量的甲胺呋硫和 碳酸氢钠（保持胃PH值高于PH5.0）同时服用时，吉非替尼平均药时曲线下面 积降低44%（见预防措施药物相互作用专区）。据报道，一些患者在进行吉非替尼治疗的同时服用华法林，出现了国际标准化比 率上升，同时出现流血现象的病例。应该对服用华法林的患者进行定期监控以观 察凝血素时间或国际标准化比率的变化（见临床药理学药物相互作用和副作用 专区）。临床研究：非小细胞性肺癌（NSCLC）美国一个多中心临床试验机构，研究了 患有严重非小细胞性肺癌的病人每日服用250毫克和500毫克吉非替尼对肿瘤治 疗的作用。经过至少两次先期化学摄生法，其中包括铂金药物和多西他奇，这些 病人的病情取得了进展。吉非替尼每日每次在几乎相同的时间服用。216位病人服用了吉非替尼，其中分别有102人（47%）每日服用250毫克， 114 人（53%）每日服用 500 毫克。基本特性已在表1 中概括显示。 41%的病人接受了 两次先期摄生疗法， 33%的病人接受了 3次先期摄生疗法，还有25%的病人接受 了 4次或以上先期摄生疗法。在142位接受评估的患者中，吉非替尼作为三线疗 法的有效性已被确定。这些患者中有经过铂金和多西他奇疗法完备记载的疾病进 展的患者，也有带有此类作用物不可接受的毒性的患者。表 1：地理和疾病种类类型吉非替尼药片每日250毫克 N=66（%）吉非替尼药片每日500毫克 N=76（%）年龄群18-64 岁43 （65）43 （57）64-74 岁19 （29）30（39）75岁或75岁以上4（6）3性别男38 （58）41 （54）女28 （42）35 （46）种族白人61 （92）68 （89）黑人1（2）2（3）亚洲人/东方人1（2）2（3）西班牙0（0）3（40其它3（5）1（1）吸烟历史是（以前或当前吸烟者）45 （68）62 （82）否（从未吸烟）21 （32）14 （18）国际健康组织基础体力状态014 （21）9（12）136 （55）53（70）215 （23）14（18）未记录1（2）0（0）|肿瘤组织鳞片9（14）11 （14）腺癌47（71）50（66）未分化6（9）4（5）大细胞1（2）2（3）鳞片和腺癌3（5）7未记录0（0）2（3）当前疾病状态本地先进11（17）5（7）转移的55（83）71 （93）表格 2 显示了肿瘤反应率和反应持续时间。250 毫克和 500 毫克剂量结合使用的 总反应率为 10.6%（95 :6%，16.8%）。以下接受治疗的群体的反应率便面看来 很多变：男性 5.1%（4/79），女性 17.5%（11/63），以前或目前吸烟者 4.6%（5/108）， 不吸烟者 29.4（10/34），有腺癌组织构造的为 12.4%（12/97），有其它 NSCLC 组织构造的为 6.7%（3/45）。在多国患者研究中也出现了相似的反应差异性。 这些患者都接受过 1 次或 2 次先期化学疗法摄生法，其中至少有是铂疗法。在反 应者中，从诊断到随机化研究的时间中点为 16.7个月（8 至34 个月）。表 2 有效性结果适用用患者250 毫克（N=66）500 毫克（N=76）同时使用（N=142）客观肿瘤反应率 （%）13.67.910.695%6.424.33.016.46. 016.8客观反应持续中间 期（月）8.94.57.0范围（月份）4.618.6+4.47.64. 418.6+=数据正在更新中非小细胞性肺癌（NSCLC）；线治疗研究与化学疗法结合一两个大型试验在初 次进行化学疗法的病人和非小细胞性癌症第三和第五阶段的病人身上进行。2130 位病人是随机抽取每日服用250毫克或500毫克吉非替尼或宽慰与铂化学疗法摄 生法相结合。这些在一线试验中进行的化学疗法是吉西他滨顺氯氨铂（N=1093） 或卡波铂和紫杉醇（N=1037）。吉非替尼的增加物不会显示肿瘤反应率，进展时 间或总存活率的任何上升和上升趋势。迹象和用法吉非替尼是在铂疗法和多西他奇化学疗法都失败后试用的为病人提供先进的或 转移的非小细胞型肺癌单一疗法。吉非替尼的有效性以客观反应率为依据（见临床药理学-临床研究区）。尚没有 可控制的试验能显示临床益处，例如与疾病相关的征兆或存活率增长方面的进 展。一线研究中，治疗非小细胞型肺癌的两个大型可操控的随机试验结果显示把吉非 替尼与紧密的铂化学疗法同时使用不会带来益处。所以，不建议吉非替尼在此场 景中使用。禁忌症候对吉非替尼或其组成成分过敏的患者禁用此药。警告肺毒性间质性肺疾病已在总发生率大约 1%的吉非替尼服用者的病例中进行观 察。大约 1/3 的病历是致命的。据报道，间质性性肺炎在日本市场后期实践中约 为 2% ，在美国一个扩展可购项目中，接近 2.3 万经吉非替尼治疗的患者发病率 约为0.3%，在 NSCLC 一线应用研究中发病率纽约为1%（但治疗和抚慰团体比率 相似）。报告把副作用描述为间质性肺炎，局限性肺炎和肺泡炎。患者常遭受严 重呼吸困难，有时会伴随咳嗽或低烧，病情常常会在短时间内恶化而需住院治疗。 间质性肺疾病已发生在接受先期放射治疗（31%报道病例），先期化学治疗（57% 报道病例），或未接受先期治疗（12%报道病例）的患者身上。患有并发性自发 肺纤维症的患者在接受吉非替尼治疗时，若病情恶化会比那些没有并发性自发肺 纤维症的患者有更高的死亡率。在急性发病或肺症候（呼吸困难，咳嗽，发烧）恶化的情况发生时，应该中断使 用吉非替尼疗法，并针对这些可能发生的症状进行及时调查。如果确诊为间质性 肺疾病，应停止使用吉非替尼，并对患者进行适当治疗。（见警告肺毒性，预 防措施患者信息专栏，药量专栏和药量调试专栏）。药品安全分级目录D孕妇服用吉非替尼可能会导致致命危害。一个大老鼠单剂量研究显示当口服 5mg/kg （30mg/m2，大约是人类建议用量的1/5）吉非替尼后，它会使胎盘缠绕。 当一直受孕老鼠胎内从器官形成开始到小老鼠出生，若每日服用 5Mg/m2 吉非替 尼会导致幼仔成活率的降低。当剂量为 20mg/m2 时，后果会更严重，将会导致新生儿在分娩后的高死亡率。在 这个研究中， 1mg/m2 的剂量不会有副作用产生。、兔子在每日服用20mg/m2 （240mg/m2，大约是以mg/m2为单位的人类建 议用量的两倍）的剂量时会造成体重下降。目前没有充分良好操控的试验可应用 于服用吉非替尼的怀孕妇女。如果吉非替尼在怀孕期间使用或在服用此药期间怀 孕，患者应清楚此药对婴儿的潜在上海和流产的风险。预防措施：肝毒性在接受吉非替尼治疗的患者中没有发现无临床症状肝转氨酶的增加；所以，周期 性肝功能（转氨酶，胆红素，碱性磷酸酶）试验应予以考虑。如果变化严重应考 虑停用吉非替尼。肝脏受损患者 活有机体和试管实验依据显示吉非替尼主要由肝脏清除。所以，吉非替尼也许会 在有肝功能障碍的患者中积聚增加。然而，在肝转移和中度升高或严重升高的生 物化学干异常现象中，吉非替尼药代动力和没有肝异常的患者的个人药代动力相 似。（见临床药理学特殊群体专区）非癌症肝脏受损对吉非替尼药代动力的影 响尚未评估。患者信息当出现下列症状时 1）严重或持续的腹泻，恶心，厌食或呕吐，这些有时与脱水 有关；2）肺部病症发病或恶化，如呼吸困难或咳嗽；3）眼部疼痛；4）其它新 症状，患者应立即咨询医疗建议（见警告肺毒性专栏，副作用专栏和剂量与用 法-剂量调试专栏）。有怀孕倾向的妇女建议应避免受孕（见警告怀孕类型 D）。药物相互作用作为CYP3A4活动诱因的一些物质会增强吉非替尼的新陈代谢，降低血液浓度。 对于接受有力的CYP3A4诱