早产儿视网膜

早产儿视网膜病病因及发病机制的研究进展早产儿视网膜病病因及发病机制的研究进展 赵菁 河北区妇幼保健院 摘要摘要：早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity，ROP)该病 是一种增殖性视网膜病变，其特征为视网膜缺血、新生血管形成，可 造成视网膜变性、脱离、并发白内障、继发青光眼、斜视、弱视，严 重者可致盲。 20世纪80年代以来，随着医疗技术的进步，早产低出生 体重儿的存活率大大提高，ROP的发生率也呈上升趋势。目前ROP已成 为世界范围内引起儿童视力损伤和失明的重要原因，约占儿童致盲原 因的6181。目前有关ROP发病机制和防治措施的研究已经成为 眼科学和儿科学的重要课题，也是我国优生优育提高人口素质战略国 策的需要。早产低体重是ROP的根本原因，与新生儿期的一些高危因素 如吸氧浓度和时间、酸中毒、贫血、感染等有关。该病的发病机制目 前尚无定论，目前有几种相关学说。现将ROP的发病机制及病因作一综 述。 关键词：关键词：早产儿 视网膜病 发病机制 病因 1病因学研究 ROP的病因是多因素的，其中以低出生体重、胎龄为最主要的因素。 其他危险因素如吸氧、念珠菌血症2 、心室内出血、动脉导管未闭、 多巴胺应用、光照、输血、维生素E缺乏、人种、类固醇激素的应用等。1.1低出生体重与胎龄 早产、低出生体重已被认为是ROP的主要危 险因素 ROP的发病因素很多，但学术界一致公认早产低体重是ROP的 根本原因。胎龄越小、体重越低，ROP的发生率越高，病情越严重。美 国多家医学中心统计：出生体重介于l 000l 250g的婴儿其ROP发生 的比率47 ；出生体重介于 750999g的婴儿其ROP发生的比率高达 78 ；出生体重低于750g的婴儿其ROP发生的比率高达90 。同样， ROP的发生与孕期的长短也明显相关，早于孕28wk出生的早产儿ROP的 发生率为83 ，而晚于孕31wk出生的早产婴儿，这一比例则降至 30。廖瑞端等3、22 通过对早产儿闪光视网膜电图的检测，发现胎龄 与视网膜电图的b波振幅呈正相关，而低体重儿的视杆反应、最大反应 和视锥反应b波振幅均低于正常体重儿，说明早产低体重会影响出生后 视网膜的发育。 1.2吸氧 早产低体重儿由于呼吸系统发育不成熟，通气和换气功 能障碍，生后给予一定量的氧气吸人才能提高血氧浓度，减少脑缺氧， 维持生命。多数学者认为吸氧与ROP关系密切，也有人认为有些早产儿不吸氧也可发生ROP。也有人提出相反的观点：适当的吸氧可延缓ROP 的进展。周宇芳等4 的研究发现吸氧时间>14d比吸氧时间40者ROP的发病率明显增加。故吸 氧时必须严格限制氧气的浓度，用最低的氧浓度使SpO2维持在85左右。 对于接受40以上氧浓度治疗的早产低体重儿，需警惕ROP的发生，应 常规进行ROP的筛查。 1.2.2吸氧时间 研究证实，吸氧时间越长ROP的发病率越高。王 颖等5的一组早产低体重儿无ROP的平均氧疗时间(67±62)d，有 ROP者为(2916±73)d。郭异珍等6 的一组早产低体重儿无ROP的 平均氧疗时间为(14±21)d，有ROP者为(48±56)d。Mittal等7对253 例超低出生体重儿进行回顾性研究，结果发现，有ROP的早产儿平均吸 氧时间为(69±44)d，没有R0P者为(39±30)d(P40者ROP的发病率明显增加， 且氧疗方式与ROP的发生密切相关，应用CPAP或机械通气给氧者ROP的 发生率比头罩面罩吸氧者高，这可能是因为CPAP或机械通气患儿病 情重吸氧浓度较高的缘故。Gallo等8 的研究证实，氧疗时间越长， 吸入氧浓度越高，动脉氧分压越高，曾用过CPAP或机械通气，尤其氧 疗>15 d、CPAP>7 d、Fi0z>60者ROP的发生率越高，程度越重，而且 动脉氧分压的波动对ROP的进展起重要作用。因此要防止动脉血氧分压的波动。 1.3氧分压 目前认为氧分压的波动会导致ROP的发生。Askie等9 的研究发现动脉血氧分压(PaO2)波动越大(尤其是生后第1wk内)，ROP发 生率越高，程度越重。血氧浓度的突然降低比逐渐降低更易发生ROP。 1.4遗传因素 在有些没有吸过氧的早产儿当中，也有部分发生 ROP。在20世纪90年代，就有人做了有关遗传的观察，他们发现不同种 族人群中ROP的发病率不同。非洲和南美的黑人比白种人的发病率低； 阿拉斯加本土人的发病率比非本土人要低。表明遗传、社会经济和饮 食等多方面因素参与了ROP的发病。 1.5其他可能因素 1.5.1微量元素 人体中的微量元素参与各种金属酶的组成，与ROP 的发病也有一定的关系。铜的缺乏可导致视网膜组织抵抗氧化损伤的 作用减弱，削弱抗氧化酶的活性；此外，铜的缺乏还能增加血栓素 A2(TXA2)的合成同时降低前列腺素I2(PGI2)的合成，从而导致视网膜 血管持续收缩，进一步使视网膜缺血，导致VEGF产生，形成新生血管， 最终导致ROP的形成。另外还有研究表明硒的缺乏可能是ROP发病因素 之一 11、12 。 1.5.2感染 Noyola等13 对46例德克萨斯州儿童医院NICU的早产低体 重儿进行研究，发现念珠菌是ROP发病的因素之一。感染随着极低出生 体重儿生存率的增加，念珠菌败血症的发生率也在提高。据报道胎龄 越小，出生体重越低，真菌败血症的发生率越高 。认为念珠菌败血症 是重度ROP的危险因素之一，故有真菌败血症的早产儿要严密随访。 1.5.3表面活性物质 因为大多数早产儿肺部发育不完善，易导致 呼吸窘迫综合征。1992年Repka等14 发现在极低出生体重儿中，接受 表面活性物质治疗可明显降低ROP的发病率及严重性，ROP阈值病变发 病率亦明显降低。 1.5.4抗氧化剂 由于抗氧化剂的缺乏，对氧自由基造成的毒性损 害无法解毒，对ROP的发展可能起到一定的作用。Rapp等15 研究发现 在新生儿活动性ROP中，红细胞中还原型谷胱甘肽GSH水平最低，氧化 型谷胱甘肽GSSG水平最高，GSSG与GSH比率最高。因此，GSSGGSH可 以作为检测活动性ROP的一项生化指标。 1.6代谢性酸中毒 早产低出生体重儿肾小管不成熟，分泌H+的功 能差，排出HCO3-的阈值低，容易发生代谢性酸中毒。研究显示代谢性 酸中毒是ROP的发病因素之一。其可能的机制是：酸中毒引起 VEGFmRNA下调，pH值波动使VEGF短暂上调，导致新生血管形成 ；酸中毒可引起生长发育迟缓，动物实验表明生长发育迟缓可增加由酸中 毒或吸氧所致ROP的发生率，但机理不清，可能与应激反应及必需营养 物质的缺乏有关16。 2发病机制 胚胎早期视网膜没有血管，由玻璃体动脉供应营养。直至胎儿足 月，视网膜颞侧血管才发育成熟，因此，早产婴儿其周边视网膜血管 尚未发育，存在着血管未发育区域。这是早产儿视网膜病的发病基础。 早产儿胎龄越小，视网膜血管发育越不成熟。ROP真正的发病机制尚未 阐明，目前研究认为ROP的产生与“相对缺氧”有关。即使在高浓度氧 环境中，高氧却促使早产儿未发育成熟的视网膜血管收缩、闭塞，视 网膜组织相对低氧，从而引起一系列血管生长因子大量分泌，促使新 生血管大量生成，导致ROP17。ROP病理生理过程主要分为两个阶段， 吸入高浓度氧导致血管关闭和消失。停氧后由于视网膜相对缺氧 及全身营养代谢的需要导致了视网膜血管增生，而新生血管出现了形 态和功能上的异常18。 2.1血管内皮生长因子(VEGF) 细胞因子在ROP的发生发展中起到 一定的作用，其中最重要的细胞因子是血管内皮生长因子，它在血管 生长过程中起中心调控作用，目前认为是启动新生血管形成所必需的 最重要的物质，高浓度氧疗时，动脉血氧分压超过正常，未成熟的视 网膜血管由于没有基质和外层细胞的支持，血管强烈收缩，无灌注几 分钟后完全闭锁，不会重新开放。视网膜血管收缩使周边视网膜的无 血管区形成低氧状态，释放体液因子，包括VEGF，促进血管形成，从 而导致新生血管产生19 。而Pierce20等 研究发现，高氧状态能使 VEGF的表达下降，正因为VEGF的表达下降，从而有潜在的防止血管增 生的作用。但是回到正常氧浓度环境中，未血管化的视网膜相对缺氧， 又导致了VEGF大量产生，形成新生血管，甚至出血和渗出，最终形成 ROP21。 2.2氧自由基 随着分子生物学迅速发展， “氧自由基损伤”已被 多数人接受，在缺氧或过度给氧状态下，产生过多氧自由基团，导致 反应性氧化产物过多发生氧化损伤。 2.3其他细胞因子 除了活性氧一抗氧化系统，还有色素上皮衍 生因子（PEDP） 、纤维生长因子（FGF） 、多种细胞因子、一氧化氮(NO)、 黏附因子等参与高氧损伤机制。 综上所述，ROP是一种多因素引起的后天性疾病，早产低出生体重 是ROP的根本原因，但ROP的发病受多种因素的影响，尤其是各种各样的危重症如呼吸暂停、RDS、NEC、IVH、休克等，因此要注意早产儿各 个系统的基础状况。由于ROP的致病因素众多，其发病机制尚不明确， 目前还没有单一的预防手段，故而对高危病例的筛查尤为重要。要求 对于有早产史、低出生体重、吸氧史的高危病例进行筛查，早发现、 早治疗，控制新生血管的增殖、出生后45周都应进行眼底检查，以 期早期发现ROP病变，及时进行治疗。参 考 文 献l Dufour C，Brisigotti M ，Fabretti G，et a1Helicobacter pylorigastric infection and sideropenic refractory anemiaJ PediatrGastroenterol Nutr，1993，17：225227 2 Gellen B，Mc Intosh N，Mc Colin JR，et a1Is the partial pressureof carbon dioxide in the blood related to the developmentof retinopathy of prematurity?Br J Opthalmol，2005，85(9)：1O441045 3 廖瑞端低体重儿视网膜电图改变与发育有关的多因素分析中华 眼底病杂志，2005：ll：l5l-154 4 周宇芳，高翔早产儿视网膜病相关危险因素的探讨中华围产医 学杂志，2006；6：338341 5 王颖，周丛乐，姜艳荣，等早产儿视网膜病发病情况及发病因素 探讨中国实用儿科杂志，2001，10：103 6 郭异珍，Yeo Cheolian，Ho laiyun，等.早产儿视网膜病的高危因 素分析中华儿科杂志，2005，35：649 7 Mittal M ，Dhanireddy R ，Higgins RDCandida sepsis andassociation with retinopathy of prematurityPediatrics，2005，101(4)：654657 8 Gallo JE，Jacobson L，Broberger UPerinatal factors associatedwith retinopathy of prematurityActa Pediatr，2003，82：829834 9 Askie LM，HendersonSmart DJGradual versusabrupt discontinuation ofoxygen in prcterm or low bir