肠溶包衣材料在药物制剂中的应用

肠溶包衣材料在药物制剂中的应用摘要：口服给药是最常用的临床给药方法。但是，由于胃中含有各种消化酶，口腔中容易摄入消化酶耐受性差的胰岛素，降钙素，新开发的人生长激素，促红细胞生成素等口服肽。胃中的消化酶破坏不能达到预期的治疗目的。在临床实践中，只能通过注射给药。对于需要长期服药的患者来说，这是非常不舒服的，许多高分子多肽药物即使在注射后也不容易被人体吸收。另外，由于生活习惯的变化，溃疡性大肠的治疗不断增加，如果使用通常的口服给药方法，则药物在到达给药部位之前不会被吸收到体内，局部治疗不能有效地执行。药物的某些特殊性质和医疗需求促进了肠溶包衣材料的开发和应用。通过在胃（p H 1-3.5），小肠（p H 5-7）和大肠（p H8.3-8.4）中使用不同的pH值，可以制备在不同pH条件下溶解的聚合物材料。关键词：肠溶包衣；药物制剂；应用Abstract: Oral administration is the most commonly used method of clinical administration. However, since the stomach contains various digestive enzymes, oral peptides such as insulin, calcitonin, and newly developed human growth hormone and erythropoietin which are poorly tolerated by digestive enzymes are easily taken by the oral cavity. Digestive enzyme destruction in the stomach does not achieve the desired therapeutic purpose. In clinical practice, it can only be administered by injection. It is extremely uncomfortable for those who need long-term medication, and many macromolecular peptide drugs are not easily absorbed by the body even after injection. In addition, in the treatment of ulcerative large intestine that is constantly increasing due to changes in lifestyle, if the usual oral administration method is used, the drug is not absorbed into the body until it reaches the site of administration, and local treatment cannot be effectively performed. Certain special properties of drugs and medical needs promote the development and application of enteric coated materials. By using different pH values in stomach (p H 1-3.5), small intestine (p H 5-7), and large intestine (p H8.3-8.4), polymer materials that dissolve under different p H conditions can be prepared.Key words: enteric coating; pharmaceutical preparation; application目录一、前言1二、肠溶包衣材料的种类概述2（一）天然高分子胶类2（二）纤维素及其衍生物类3（三）丙烯酸树脂(Acrylic Resin)3（四）前药型大肠靶向 DDS3（五）大肠内崩解性药用高分子包衣材料41.偶氮连接聚合体HEMA-St-DVAB42.氨基甲酸乙酯高分子聚合物5（六） 聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯5三、肠溶包衣材料发展历程及应用5（一）虫胶(shellac)6（二）聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯(PVAP)6（三）丙烯酸树脂类(polyacrylic resin)7（四）纤维素及其衍生物7四、肠溶包衣的特点7（一）肠溶型I号树脂(Eudragit L30 D-55)7（二）肠溶型II号树脂(Eudragit L100)8（三）肠溶型III号树脂(Eudragit S100)8（四）三元丙烯酸共聚物9（五）CAP9（六）HPMCP10五、肠溶包衣对药物疗效的影响10参考文献12致谢13一、前言肠溶包衣是指将一定厚度的肠溶衣膜均匀地包裹在片剂，颗粒或丸粒的外表面上，是目前广泛使用的薄膜包衣技术。肠溶包衣材料通常无毒，化学惰性，相对稳定，不与药物反应，能溶解或均匀分散于介质中，形成连续完整的包衣膜，具有良好的防潮，防爆功能。肠溶包衣膜在低pH下保持完整并在较高pH下释放药物。它具有将药物保存在胃中并防止它在胃中受到刺激的作用，确保药物到达肠的特定部位并控制药物。药物的延迟释放和药物在吸收部位以高浓度积聚的促进作用。制药工业已成为发达国家国民经济的支柱产业之一。自中华人民共和国成立以来，中国的制药工业也取得了很大的发展。目前总产量不及美国，居世界第二位，但中国药物制剂的发展相对落后。 。进入新千年，制药行业也面临着结构调整和发展，制药行业在整个制药行业中的比例必将大幅增长。其中，口服缓释技术引起了相当的关注。国内外许多研究人员已经进入这个领域来解决这个问题。一些药物的特殊性质和医疗需要，如某些药物易受胃酸变质分解，对胃粘膜有强烈刺激作用，引起恶心呕吐;一些药物必须在肠内起作用或吸收等，促进肠溶包衣材料的开发和应用。许多药物口味不好，活性成分易挥发。涂上它们更有必要。中国药用涂料市场需求量非常大。因此，肠溶包衣材料的市场前景非常广阔。常见的肠溶材料如下：1.天然高分子树胶，如虫胶，藻酸盐。由于它是天然产品，它来源广泛，价格低廉，耐酸性能可靠，涂层均匀，使其具有一定的应用价值。但其缺点也比较明显，比如在制作服装时比较难控制，厚涂膜等，所以最终会在实际应用中取而代之。2.纤维素衍生物：纤维素肠溶包衣材料通过用多羧酸酐酰化非肠纤维素包衣材料而获得。由于其高安全性，良好的成膜性和快速溶解性，它在药用辅料中占有非常重要的地位。尽管纤维素的成本非常低，但纤维素改性，酸化和后处理工艺更为复杂。同时，纤维素产品的涂布工艺需要使用有机溶剂，不利于环保;此外，纤维素基材料的制备过程以小分子无机酸及其钠盐为反应介质和催化剂，也在一定程度上限制了其工业生产。因此，选择合适的溶剂来回收和开发此类产品的水分散液是未来研究的趋势。3.丙烯酸树脂：作为涂膜材料，与其他两种天然（半天然）涂料相比，具有操作简单安全，易干燥，对药物的热湿影响小，成本低，质量好，等等。国外有药品，主要由德国RÖhm公司生产。日本和美国等其他国家也生产统称为Eudragit系列的产品。中国有类似的产品，但品种不齐全，表现不理想。肠溶丙烯酸树脂包括：I号丙烯酸树脂胶乳，II号丙烯酸树脂，III号丙烯酸树脂，以及广泛使用的II号和III号树脂。缺点是涂膜后涂膜粘稠，国内产品特别突出，溶解速度慢。另一个主要问题是生产和涂层工艺需要使用大量的有机溶剂。这些有机溶剂对环境造成了很大的污染，最终将从绿色化学的角度来禁止。肠溶包衣材料的制备丙烯酸树脂通常以两种方法获得：溶液聚合和乳液聚合。溶液聚合方法比较常见，但由于必须使用溶剂，所以必须考虑溶剂的毒性和合理的回收率。通过乳液聚合制备丙烯酸树脂具有复杂的操作过程。如果共聚行为不受某些手段控制，则不能获得所需的共聚物组成。同时，乳液聚合的另一个技术问题是高水平的水溶性单体对乳液聚合稳定性的不利影响。半连续聚合操作通常用于通过改变进料组成，模式和速度来调节共聚反应速率。二、肠溶包衣材料的种类概述（一）天然高分子胶类典型的代表是虫胶，海藻酸盐。虫胶是第一种应用的肠溶包衣材料。它是热带，亚热带昆虫的分泌物。由于它是天然产品，它来源广泛，价格低廉，耐酸性能可靠，涂层均匀，使其具有一定的应用价值。但其缺点也比较明显，比如在制作服装时比较难控制，电影有点薄，在人造胃液容易起泡，胃液检查失败;该膜稍厚，在人造肠液中缓慢崩解。由于上述缺点，它基本上已被禁用。海藻酸钠是海带碘行业的副产品，海藻酸钠是肠溶包衣的有效成分。它具有以下优点：1）属于天然大分子的碳水化合物，无毒，崩解效果好，p H> 5时膨胀，p H> 6时崩解; 2）耐水性和稳定性好，因此在自然条件下储存不易发生开裂，变形或霉变。郑素琦等将海藻酸盐用于肠溶软丸。结果表明，理化性质稳定，安全，毒性小，肠溶效果好，肠溶性稳定，适用于工业生产，但未在国内工业生产中使用报告。（二）纤维素及其衍生物类纤维素肠溶包衣材料是通过聚羧酸酐将纤维素包衣材料酰化而获得的。由于高安全性，良好的成膜性和快速溶解性，纤维素聚合物占据了药物赋形剂。非常重要的位置。常见的肠溶性包衣材料有CAP（邻苯二甲酸醋酸纤维素），HPMCP（羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯），CMEC（羧甲基乙基纤维素），HPMCAS（羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯醋酸酯等）。虽然纤维素的成本非常低，但纤维素改性，酸化和后处理过程比较复杂，同时纤维素产品的包衣过程需要使用有机溶剂，不利于环保;另外，纤维素原料的使用制备过程中使用小分子无机物酸作为反应介质，也在一定程度上限制了其工业化，因此，选择合适的溶剂进行循环使用和开发此类产品的水分散体是未来研究的趋势。（三）丙烯酸树脂(Acrylic Resin) 丙烯酸树脂是该国使用最广泛的涂料之一。肠溶丙烯酸树脂包括：I号丙烯酸树脂乳液，II号丙烯酸树脂，III号丙烯酸树脂。使用最广泛的是二号和三号。第一号树脂乳液的特点是粘度低，可以在没有有机溶剂的情况下完全涂膜。 II号树脂外观差，但与有机溶剂作为溶剂相比，具有固含量高，粘度低的优点。它可以缩短涂布时间，并且不易发生片剂粘附和粘着，均匀涂布和表面层。光滑。目前，中国已将II号树脂乳液应用于肠溶包衣。 III号树脂易于成膜，光泽度较好，但容易粘合。实际应用是II号和III号混合物的一定比例。丙烯酸树脂是一种优秀的肠道辅助材料。与CAP相比，具有安全，操作简单，干燥好，湿热影响小，辅料用量少，成本低，质量好等优点。缺点是涂布后涂膜发粘的问题，而国内产品尤其突出。 （四）前药型大肠靶向 DDS所谓的前药（Prodrugs）是根据药物释放部位的特殊情况，通过化学修饰使活性药物适应这种特殊环境，充分发挥前药的功效。前体药物在体内不显示生物活性，并且其通过体内酶或非酶降解降解基因而起到活性药物的作用。大肠靶向的前药是药物的化学修饰，随后是可被大肠中的细菌活化的基因。经过修饰的前药在胃和小肠中几乎没有变化，进入大肠并在肠中经历细菌的作用以修饰该基因。脱落后它变得活跃。最早的大肠靶向前药是由Peppercorn等开发的柳氮磺胺吡啶，柳氮磺胺吡啶是由磺胺吡啶分子和5-氨基水杨酸分子之间的偶氮键形成的。 5-氨基水杨酸是一种活性药物，磺胺吡啶是一种化学修饰的基因，将药物口服给大肠后，通过肠道细菌的作用将药物分解成5-氨基水