急性肾衰竭关注的几个问题
急性肾衰竭关注的几个问题急性肾衰竭关注的几个问题第三军医大学西南医院肾科 王汉民 吴雄飞急性肾衰竭（ARF）尤其是复杂性 ARF 仍然是我们治疗面临的难题，其临床病情错综复杂，涉及多个脏器损害，治疗难度大，存活率至今仍无明显提高。下面就近年来 ARF 关注的几个问题与大家一起进行讨论。一、一、ARFARF 定义和诊断定义和诊断ARF 的广义定义是指由于各种原因使双肾排泄功能在短期（数小时至数周）内迅速减退，肾小球滤过率下降至正常值的 50%以下，伴有血尿素氮、肌酐等含氮产物潴留，并引起水、电解质及酸碱平衡失调等急性尿毒症症状。狭义的 ARF 即指急性肾小管坏死（ATN） 。但实际上我们对 ARF 的定义是模糊的，ARF 的定义范围很大。目前正在使用的 ARF定义至少有 30 种，其实到现在我们还不知道什么是真正的 ARF。真正的 ARF 定义应是生理和病理生理相结合、临床基础研究与流行病学相结合。文字上的 ARF 定义需要经过一段时间的实践检验，才能确定他的正确性和临床有效性。对于 ARF 的诊断除非出现明显的尿量减少或肾功能急剧下降，否则 ARF 早期多无明显的症状和体征，需要进行肾功能检查才能发现。ARF 的诊断包括明确是否存在急性肾衰（以及与慢性肾衰竭的鉴别） 、ARF 的病因和发病危险因素、有无威胁生命的紧急情况如严重的高钾血症和急性左心衰竭、是否存在高分解代谢状态等。1.判断是否存在 ARF：存在引起 ARF 危险因素时，应高度警惕有无 ARF 的发生，有些病人很少注意自己的尿量和尿颜色的改变。在缺少临床资料时，须仔细监测液体出入量、每日体重及血压的变化，同时检测血肌酐、尿素氮和电解质的变化，一旦血肌酐和尿素氮明显升高，还须明确既往有无慢性肾脏疾病（如既往有无尿检异常、水肿、夜尿增多、高血压、贫血、皮肤搔痒等） ，肾脏体积大小的影像学检查等。2. ARF 的病因诊断：ARF 的病因非常多，而且病因诊断与预后密切相关，因此病因诊断十分重要。有些 ARF 的病因很容易找到，但有些病因，尤其是存在肾实质性疾病或一些少见疾病时寻找病因比较困难，这时对患者行肾活检病理检查可能会提供一些有益的线索。ARF 的病因诊断常按以下步骤进行：是否存在尿路梗阻；有无肾前性因素和肾毒性因素；有无急性肾血管病变（如肾动脉栓塞或血栓形成等） ；是否存在肾小球肾炎、间质性肾炎、小血管炎或其他一些少见疾病。3. 发病危险因素的判断：ARF 的发生多数与肾脏灌注不足、败血症或脓毒血症、肾毒性药物（如造影剂、氨基糖苷类抗生素、非甾体抗炎药、抗肿瘤药物、某些中药等）等医源行因素有关。相同的危险因素作用于不同的个体所导致预后不同，如患者是高龄还是儿童，是否伴有进食不足或明显呕吐、腹泻、大量失水、出血，有无机械通气，是否有心肺疾病等都影响 ARF 的发生和发展。二、二、ARFARF 流行病学和预后流行病学和预后迄今为止 ARF 仍是威胁人类生命的危重病症，第二次世界大战时其死亡率高达 91%，越南战争时期由于透析技术的应用，其死亡率降为 68%。近年来单纯 ARF 的死亡率为7%23%，而复杂性 ARF（ICU 中）的死亡率仍高达 50%80%。ARF 的死亡率取决于原发病的严重程度，以往的研究表明，ARF 的病因不同，其死亡率有明显差别，如缺血性原因者死亡率为 30%，而中毒性原因者死亡率仅为 10%。ARF 的预后与病情的严重程度有关，反映 ARF 病情严重程度的临床评分系统很多，比较常用的有急性生理学和慢性健康状况评估（APACHE） 、简化的急性生理学评分（SAPS） 、脏器系统衰竭评分（OSF） 、急性肾小管坏死严重性指数（ATN-ISI）评分等。我们应用 APACHE评分系统对多器官功能障碍综合征伴 ARF 患者进行的初步评分表明，APACHE评分得分越高者，其预后越差。ARF 死亡较高的独立预后因素有：有心血管疾病者死亡率增加，心脏外科病人伴有ARF 需要透析者死亡率为 63%，而无肾功能损害者不需要透析者死亡率仅为 4.3%。ARF 预后差的指标有：高龄、机械通气、脓毒综合征、少尿、急性心衰、消化道出血、器官移植、糖尿病、肝衰竭、DIC、低血压或血容量不足、高胆红素血症、低白蛋白血症、严重乳酸酸中毒、ALT 升高、恶性疾病、血小板计数低、低肌酐水平。三、三、ARFARF 发病机理发病机理 国外有一组资料表明，在急性肾小管坏死（ATN）的原因中，脓毒症占 48%，血流动力学异常（除外脓毒症）占 32%，肾毒性因素占 20%，包括 ACEI、非甾体类抗炎药、造影剂、抗生素（庆大霉素、两性霉素） 、色素性肾病、DIC 等。ARF 的发病机理十分复杂，涉及多种因素，目前仍未完全阐明。不同病因、病情和病变的不同时期，发病的机制不完全相同，目前尚无一种学说能圆满解释其机理。既往发病机理研究的重点是肾缺血和（或）肾毒性因素引起的肾小管损伤学说，近年来则主要是缺血再灌注、细胞代谢障碍以及肾血流动力学变化引起的肾损伤学说和宿主反应的基因多态性。肾血流动力学变化主要是指肾脏在受到缺血、肾毒性等因素作用下，通过一些血管活性物质（内皮素、一氧化氮、前列腺素、血管紧张素等）的作用使肾脏血流灌注下降及肾内血管收缩，肾内血流分布异常，外髓区呈低灌注状态。可用下述简图表示：各种原因持续进行或发展（肾前性） 肾血流自身调节异常 肾髓质缺血缺 氧ATN 肾皮质坏死细胞代谢障碍主要是指各种原因所导致的肾小管上皮细胞损伤和破坏，使其功能丧失。涉及到细胞能量代谢障碍，肾脏内炎症介质的合成和释放异常引起的肾组织内炎症反应，氧自由基产生导致细胞的直接损伤，这些作用的最终结果使肾小管上皮细胞发生坏死和脱落，导致肾小管功能障碍。ATN 小管阻塞 肾小球滤液外漏 通过管球反馈进一步 加重血流动力学异常，影响肾小球血液循环，如此形成恶性循环进一步加重肾脏损伤。人类基因组计划显示两个不相关的人 99.9%的 DNA 序列是相同的，基因多态性决定了不同的个体对炎症等应激的免疫反应的程度不同，这影响着炎症介质的产生和不同个体对 ARF 的易感性。在 2005 年 3美国肾病杂志 （American Journal of Kidney Disease）上Stafford-Smith 等研究了特殊的基因变异体是否可预测哪些患者在主动脉冠状动脉手术后最可能发生肾损害，他们采集了在杜克大学医院做手术的 1671 例患者的血样。发现以前与肾损害相关的 12 例受试者的两个等位基因（白细胞介素 6-572C 和血管紧张素原 842C）与白种人的肾损害强相关，当两个等位基因同时存在时，肾滤过率降低了 50%以上。对于非洲裔美国人，eNOS 894T 及血管紧张素转换酶缺失和插入与肾滤过率降低 60%相关。四、四、ARFARF的药物防治的药物防治 对于ARF的预防，应注意以下几点：尽量避免应用氨基糖苷类药物，因为33%的肾毒性发生在治疗剂量；若应用两性霉素，要充分盐水水化或应用脂质体形式；在应用造影剂后要盐水水化或给予N-乙酰半胱氨酸。在支持治疗方面，要维持肾灌注压，避免进一步肾毒性损害，及时给予足够的肾脏替代治疗。低血压损害肾自身调节，要求维持平均动脉压（MAP）>80mmHg，若 MAP 为67mmHg，则 GFR 下降 33%，维持 MAP 可增加肾灌注和血流量。目前防治 ARF 的常用药物有：甘露醇、速尿、多巴胺、N-乙酰半胱氨酸（抗氧化剂） 、茶碱类（对抗腺苷，扩张肾血管） 、抗炎性介质（脓毒症和器官移植）或/和抗 ICAM 抗体（对缺血性损伤未证明其有效性） 、钙拮抗剂、利钠肽（心房利钠肽） 、生长因子（胰岛素样、内皮细胞、肝细胞） 、内皮素受体拮抗剂、腺苷受体拮抗剂（甘氨酸茶碱） 、甲状腺素、氧自由基清除剂、血栓素受体拮抗剂、血小板活化因子抑制剂等。在应用多巴胺时，肾剂量多巴胺（13ug/kg/min）可通过 DA-1 受体，扩张入球小 A，使肾血流量增加。但随机双盲对照临床实验结果显示没有益处（Lancet，2000，356:2139-43） ，因为多巴胺增加 mTAL液量，增加氧的需求，使髓质缺氧加重。心房利钠肽及重组人胰岛素样生长因子治疗ARF(多中心)的临床试验结果并未显示出辽效，因为促进肾小管上皮细胞再生的药物均需在损伤后 48 小时内给予（IGF24 小时内给予）才能有效，而临床给要常常太晚而失去了最佳治疗时机。五、五、ARFARF 的营养问题的营养问题当发生肾脏功能障碍或肾脏疾病时，应对患者的营养成分摄入作相应调整，其一可减轻肾脏负担，确保现有生理功能的正常进行；其二可维持患者的营养需要，增加抵抗疾病的能力。ARF 时患者的代谢和营养状态变化很大，营养状态与 ARF 的预后密切相关。ARF 时代谢因素常影响营养状态，在 ARF 患者常存在高分解代谢，透析不充分、透析膜的生物相容性、透析过程营养物质（氨基酸和蛋白质）的丢失都会使代谢增强；此外肾衰竭病因和伴发疾病，可使细胞因子产生增加和蛋白分解作用增强，某些药物（如糖皮质激素） 、激素和代谢紊乱（如代谢性酸中毒、胰岛素抵抗、PTH 增加）会使代谢增强，尿毒症毒素可能增加蛋白分解代谢。高分解代谢本身可引起机体对胰岛素的拮抗，并可使肝葡萄糖产生增加，对葡萄糖处理减少。ARF 引起蛋白质分解导致负氮平衡，与蛋白质摄入和合成减少或分解增加有关。 有关 ARF 营养不良的防治很早就有研究，1973 年 Abel 等(发表于 NEJM)给 ARF 患者必须氨基酸治疗，结果显示治疗组存活和肾脏恢复得到改善。1975 年 Baek 等(发表于Surg Gyn Obs)进行的前瞻性队列研究结果显示必需氨基酸非必需氨基酸治疗组 ARF 患者死亡率下降。1982 年 Burtlett 等(发表于 Surgery) 56 个 ARF 和 MOF 患者进行代谢实验研究，显示出存活组与非存活组病人总能量平衡有显著差异。1996 年 Fiaccodori(发表于JASN)对 187 个 ARF 病人连续评估营养状况，结果为营养不良者死亡率明显升高（48% vs 29%） 。营养状态的测定指标包括生化指标：有白蛋白、前白蛋白、IGF-1、转铁蛋白；身体成分测量：主要为人体测量，但结果不敏感，依赖于细胞外容量而变化；肌酐动力学：需要稳定的状态；生物电阻抗方法：在 ARF 证实结果不可靠。 ARF 营养不良的处理：补充蛋白质和热量；充分的肾脏支持（清除液体） ；若允许尽可能经肠道营养；蛋白合成和/或抗炎介质的干预。多数研究结果发现，ARF 时营养治疗有助于肾功能的恢复，维持热量可增加病人存活，维持蛋白摄入可增加肾功能的恢复，ARF 时营养支持的目的是防止或减少营养不良的发生。在蛋白质和热量的补充方面，一般主张给予热量 2535kcal/kg/d，蛋白 1.01.2 g/kg/d，而给予过多蛋白摄入>1.21.4 g/kg/d 可明显增加尿素产生，未能证明有明显益处。ARF 患者热量供给过多的风险有：增加 CO2产生，诱发呼吸衰竭；使儿茶酚胺释放增加；增加蛋白质分解代谢；增加肝脂肪变性；ARF 相关的其他问题（如电解质紊乱、液体过多、尿毒症毒素等） 。在应用蛋白合成和抗炎性介质药物方面，动物实验研究证实：重组人胰岛素样生长因子-1(由 70 个氨基酸多肽组成、与胰岛素同源、有生长激素和类似胰岛素的作用)可促进蛋白合成，增加肾血浆流量和肾小球率过率，促进肾功能恢复（血管活性，促有丝分裂作用） 。a-MSH（a 黑色素细胞刺激素）有重要的抗炎性介质作用，可减轻肾损伤。IL-10 可抑制TNF-a、ICAM-1 mRNA，并可抑制细胞周期活性及中性粒细胞活性。但上述研究结果在临床应用中表明尚不能改善 ARF 患者的临床过程。在进行营养治疗时应注意以下几点：避免水过多或电解质紊乱；严格控制钠、钾、磷、镁、钙及微量元素的补充；适当使用
