奥美拉挫钠冻干粉针说明书

静脉滴注用奥美拉唑钠无菌冻干制剂静脉滴注用奥美拉唑钠无菌冻干制剂车间工程设计车间工程设计学校：广东药学院班级：药物制剂 12（1）班队员：曹雪莹1203502101陈倩仪1203502104目录目录一、工艺概述二、洁净级别三、物料衡算四、工艺设备选型说明五、工艺主要设备一览表六、车间工艺平面布置说明七、人流物流工艺流程八、车间技术要求九、工厂运行模式十、建筑与布局第一章第一章 工艺概述工艺概述1 11 1 产品简述产品简述注射用奥美拉挫钠本品活性成份为奥美拉唑钠，辅料为依地酸二钠、氢氧化钠。化学名称：5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3， 5-二甲基-2-吡啶基)-甲基-亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠一水合物，其化学结构式：1.21.2 产品配制产品配制静脉滴注每瓶含奥美拉唑钠 42.6mg（相当于奥美拉唑 40mg），二水合乙二胺四醋酸二钠1.5mg 以及调节 pH 值为 10.5-11.0 之间的氢氧化钠适量；附有 10ml 专用溶媒，为等渗的灭菌生理盐水，调节 pH 值为 10.5-11.0 之间的氢氧化钠适量。奥美拉唑注射液说明书规定：本品用溶媒溶解后及时加入 0.9% 氯化钠注射液 100ml 或5% 葡萄糖注射液中稀释后静滴，静注时间不得少于 20min，要求稀释后在 4h 内使用完毕。我国药典规定葡萄糖注射液 pH 值为 3.25.5，生产厂家一般控制在 4 左右，氯化钠注射液的pH 值为 4.57.0，一般控制在 6，因此奥美拉唑在 pH 值较高的 0.9% 氯化钠注射液比酸性的5% 葡萄糖输液中更为稳定。 为此, 配置输液时应遵循以下几点要求： 选用 pH 值较高的 0.9%氯化钠注射液和溶解好的奥美拉唑注射液来配置输液最好。0.9% 氯化钠输液体积以 100ml为宜，如使用 250ml 或 500ml 输液，由于配置后 pH 值降低，增加了溶液不稳定性，且滴注时间延长更容易变色。奥美拉唑注射液应单独使用，配好的输液不应再添加其他药物。配置奥美拉唑使用的一次性注射器及输液器应单独使用，不宜接触其他药液。本品输液应现用现配。配置好的输液应在 2h 内用完。在整个静脉滴注过程中应注意避光。1.31.3 设计规模设计规模年生产能力：2000 万支/年包装规格：42.6mg/5ml 西林瓶外包形式：10 瓶/小盒、10 小盒/大盒、10 大盒/箱1.41.4 工作班制工作班制250 天/年，其中冻干工序 3 班/天、其它岗位 1 班/天；冻干时间：1 批/天1.51.5 工艺简述工艺简述1.5.1.5.1配液及滤过配液的容器应考虑材质选择、易于清洁，配合 CIP/SIP 的使用，确保无交叉污染的风险。需确保配制溶液的浓度均一，完成最终体积调节后，溶液须进行除菌过滤（0.22 m），然后进入一个暂存容器。该系统应能对过滤器完整性进行在线测试。应能自动控制、记录压力和温度。容器能进行清洁和消毒（CIP/SIP）或排空。1.5.2 胶塞处理及灭菌丁基胶塞须先经过纯化水洗、再注射用水洗，最后经过蒸汽灭菌。胶塞处理设计在 C 级，灭菌出口在 B+A 级，并用密闭容器 A 级层流保护下进行转运。若为进口免洗胶塞用机动门卫生级灭菌器经 121、30 分钟热压灭菌，然后置于烘箱中100±5、7 小时以上烘干，取出备用。1.5.3 铝盖处理及灭菌铝盖经清洗后，用烘箱于 120±5烘干灭菌 2 小时以上，使用时从轧盖间一侧取出。1.5.4 西林瓶的清洗和灭菌西林瓶须用纯化水清洗，再用注射用水进行最终的冲洗，然后用除菌过滤后的压缩空气进行干燥、灭菌除热原。生产用材的清洗需在相应的区域分别进行，衣物的整理和清洗应满足 GMP 的要求。1.5.5 西林瓶灌装和冻干机装载灌装机内产品和物料如何转运很重要，如可采用屏障系统（RABS，见附页介绍）等操作。各设备选型的配置都必须进行详细描述。准确的设计和位置必须与设备供应一致。在灌装、运输和装载西林瓶过程中使用西林瓶传送系统，其设计中应考虑 5 ml 西林瓶的高度和不稳定性，此为已知的挑战。从灌装机到装载台的传送距离应尽量缩短。1.5.6 冻干和卸载冻干过程结束后，西林瓶在轻微或高度真空下自动压塞，然后腔室卸压，西林瓶逐层卸载，装载和卸载的方式由参赛者选定（自动、半自动等）。1.5.7 轧盖、喷码、灯检在轧盖操作期间，西林瓶通过 A 级送风保护，直到轧盖完成。轧盖完的中间产品经逐一灯检，剔除各种不合格品，并由 QA 质监员取样，送 QC 检验。 1.5.8包装 根据 QC 下达的检验合格报告书，车间主任下达批包装生产指令，通知包装间对合格品 贴标、包装、入库即为成品。1.61.6设计依据设计依据 药品生产质量管理规范（2010 年修订） 医药工业洁净厂房设计规范（GB 50457-2008） 洁净产房设计规范（GB 50073-2013） 药物制剂工程技术与设备 药物制剂生产设备及车间工艺设计 药品 GMP 指南厂房设施与设备1.71.7 设计原则设计原则 1）生产设备要按工艺流程的顺序配置，避免生产流程的迂回、往返。在保证生产要求、 安全及环境卫生的前提下，尽量节省厂房面积与空间，减少各种管道的长度。 2）洁净厂房中人员和无聊的出入口应分别设置。人、物流尽量分开。 3）保证车间尽可能充分利用自然采光与通风条件，使各个工作地点有良好的劳动条件。 4）保证车间内交通运输及管理方便。且由于洁净室需要经过曲折的卫生通道才能进入内 部，故万一发生事故或火警时，为使人员能迅速安全地疏散，在洁净区要有紧急出口，直接对 洁净区外的交通道。紧急出口门应向疏散方向单向开启。 5）厂房结构要紧凑简单，并为生产发展及技术革新等创造有利条件。 6）车间洁净级别要相协调。 7）严格遵守 GMP 的相关条款和其他相关规定，保证各生产区的实用安全和满足洁净度要 求。第二章第二章 洁净级别洁净级别2.12.1 洁净级别划分洁净级别划分按照 2010 版药品生产质量管理规范对非最终灭菌无菌注射液（冻干粉针）的工艺洁净级别要求，进行工艺流程设计。表 2.1 为冻干粉针的洁净要求表 2.1非最终灭菌产品的无菌生产操作示例洁净度级别非最终灭菌产品的无菌生产操作示例B 级背景下的 A 级1.处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运， 如产品灌装 （或灌封） 、 分装、压塞、轧盖(2)等； 2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制； 3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状 态下的转运和存放； 4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。B 级1.处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运； 2 直接接触药品的包装材料、 器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。C 级1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制； 2.产品的过滤。D 级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。注：（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。（2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在 C 级或 D 级背景下的 A 级送风环境中进行。A 级送风环境应当至少符合 A 级区的静态要求。2.22.2 工艺流程设计工艺流程设计按照 GMP 对冻干粉针生产的洁净级别要求， 对工艺流程的洁净级别进行设计， 由于 GMP 的要求为最低要求，若不符合 GMP 的要求和规范，则产品为不合格品。但可对洁净级别进行 适当提高。 表 2.2冻干粉针车间洁净级别划分 洁净级别操作室 B 级背景下的 A 级除菌过滤室及药液暂存接收装置、胶塞灭菌后无菌出口处、西林瓶灭 菌出口处、灌装、半压塞、冻干机房、轧盖 B 级称量室、配液室、西林瓶灭菌出口处 C 级胶塞、西林瓶清洗间 一般生产区铝盖清洗间、灯检、喷码、贴签及包装间2.32.3 奥美拉唑钠冻干粉针工艺流程图奥美拉唑钠冻干粉针工艺流程图一般生产区一般生产区C 级级B 级级局部局部 A 级级图图 2.32.3 冻干粉针工艺流程级洁净区划分冻干粉针工艺流程级洁净区划分铝盖西林 瓶辅料胶塞注射 用水原料注射 用水纯化 水纯化水洗注射用水洗干 热 灭 菌干 热 灭 菌清洗称量除菌过滤配液灌装、半加塞冷冻干燥轧盖灯检喷码贴签包装待检入库纯化 水纯化水洗注射用水洗蒸汽灭菌干燥第三章第三章物料衡算物料衡算冻干制剂计算基准和生产过程的收率和损失率见下表： 表 3.1冻干制剂计算基准 名称单位数量备注年工作日天250日工作班次班/天1冻干工序 3 班/天， 其他岗位 1 班一天 班工作时间h/班8有效工作时间每个 岗位各有不同 年产量万支/年2000折合日产量 80000 支/天包装规格10 瓶/小盒，10 小盒/大盒，10 大盒/箱表 3.2冻干制剂各生产过程的收率和损失率 工序收率/%损耗率/%(经验值)配液991除菌过滤991西林瓶洗烘干99.90.1胶塞清洗99.50.5铝盖清洗99.70.3灌装 半加塞99.5 980.5 2 冻干，压塞00轧盖99.50.5灯检991喷码99.80.2贴签包装99.40.6小计92.37.73.2物料衡算静脉滴注用奥美拉唑生产配方为静脉滴注每瓶含奥美拉唑钠 42.6mg（相当于奥美拉唑40mg），二水合乙二胺四醋酸二钠 1.5mg 以及调节 pH 值为 10.5-11.0 之间的氢氧化钠适量， 无菌注射用水加至 2ml。 因为氢氧化钠的量无法准确计算， 故只用奥美拉唑钠和二水合乙二胺四醋酸二钠为原辅料进行 物料衡算，则计算如下： 年生产量为：原料 2000×10000×42.6/（1000×1000）=852 kg 辅料 2000×10000×1.5/（1000×1000）=30 kg 总2000×10000×（42.6+1.5）/（1000×1000）=882 kg 注射用水2000×10000×2/1000=40000 L 日生产量为：原料 852÷250=3.408 kg 辅料 30÷250=0.12 kg 总882÷250=3.528 kg 注射用水40000÷250=160 L 假设原辅料总损耗为 7.7%，则： 年原辅料总耗量：882÷0.923=955.958 kg 日原辅料总耗量：3.528÷0.923=3.822 kg 原料：3.408÷0.923=3.692 kg 辅料：0.12÷0.923=0.130 kg 注射用水 160÷0.923=173.248L物料衡算过程（以日产量为准）如下：原料 3.692 kg辅料 0.130 kg注 射 用 水 173.248L配液： 原料辅料 3.692 kg0.130 kg 注射用水 173.248L损耗率 1%损耗： 原料辅料 0.037 kg0.002 kg 注射用水 1.732 L损耗率 1%损耗： 原料辅料 0.037 kg0.002 kg 注射用水 1.732 L除菌过滤： 原料辅料 3.655 kg0.128 kg 注射用水 171.516 L灌装： 原料辅料 3.618 kg0.126 kg 注射用水 169.784 L 瓶：91113 瓶半加塞： 原料辅料 3.600 kg0.125 kg 注射用水 168.935L 瓶：90660 瓶 胶塞：90660 只损耗率 0.5%损耗： 原料辅料 0.018 kg0.001 kg 注射用水 0.849 L 瓶：453 瓶损耗率 2%损耗： 原料辅料 0.072 kg0.003 kg 注射用水 3.379L 瓶：1778 瓶 胶塞：1778 只西林瓶洗烘： 91204 只成品： 瓶：80000 瓶 小盒：8000 盒 说明书：8000 张 大盒：800 盒 纸箱：80 箱贴签包装： 瓶：80480 瓶 小盒：8048 盒 说明书：8048 张 大盒：805 盒 纸箱：81 箱损耗率 0.6%损耗： 瓶：480 瓶 小盒：48 盒 说明书：48 张 大盒：5 盒 纸箱：1 箱喷码： 瓶：80641 瓶损耗： 瓶：161