早期乳腺癌规范化和个体化治疗

规划化的 辅助治疗 辅助化疗的选择，应着眼不观察长期疗效 依据循证医学证据，避免主观臆断 乳腺癌术后复发风险分组表可供全面评估手术以后 的复发风险高低，是制定全身辅助治疗方案的重要 依据 年龄 发病率随年龄增长而上升，月经初潮前及20随前少见 20岁后发病率迅速上升，45-50岁较高，50岁第一高峰，70岁第二高峰 遗传因素：乳腺癌家族史 内分泌因素：暴露于高雌激素内环境时间相关 月经初潮年龄和绝经年龄的影响 生育因素 哺乳因素 乳腺的良性疾病病史 肥胖：体重增加可能是绝经后妇女发生乳腺癌的重要危险因素 其他：机体的细胞免疫功能低下 肿瘤学. 同济大学出版社 2010年1月第一版. 饮食因素：脂肪饮食 电离辐射 不良生活习惯：吸烟、饮酒等，但尚不肯定 病毒感染：小鼠乳腺肿瘤病毒 (MMTV) 其他：如增加催乳素分泌的药物 (利血平、甲基多 巴等) 肿瘤学. 同济大学出版社 2010年1月第一版. 遗传基因突变 BRCA1、BRCA2 抑癌基因突变、缺失 P53、PTEN、CDH1基因突变，11、17号染色体上的抑癌基因缺失 癌基因异常高表达 C-erB-2基因、c-myc基因扩增，cyclinD高表达，端粒酶活性增高。 基因多态性 11、13号染色体位点的微卫星不稳定性 芳香化酶基因CYP17、CYP19等基因多态性 肿瘤学. 同济大学出版社 2010年1月第一版. AJCC 1988 vs. AJCC 2003 1988分期系统中更多的 IIa和IIb期患者在2003 分期系统中被分入更高 期别 高危患者从II期组中被 去除 III期组中预后良好肿瘤 患者的比例增加 结果：2003分期系统中 IIa/IIIa期患者的分期 特异性总生存率高于 1988分期系统中期别相 同的患者 Woodward WA, et al. J Woodward WA, et al. J ClinClin OncolOncol 2003; 21:32442003; 21:3244- -3248.3248. 分 期 1988年分期系统 2003年分期系统 p 10年 OS 15年 OS 10年 OS 15年 OS I 53 44 76 62 2cm 病理分级为2-3级 有肿瘤周边血管侵犯 HER2/neu过表达或扩增 年龄2cm；分级2-3 级；有瘤周脉管肿瘤侵犯；ER和PR缺失；Her-2基因过度表 达或扩增；或年龄1%肿瘤细胞的ER染色b ER(-)但PR(+)可能是个假象 抗Her-2治疗 ASCO/CAP Her-2(+)(IHC>30%完整的 强染色或FISH>2.2+)b 可应用临床试验中的定义 化疗 Her-2阳性 (联合抗Her-2治疗) 曲妥珠单抗不化疗同时应用 或在化疗后序贯应用b ER强阳性和Her-2(+)患者应用 内分泌治疗和抗Her-2治疗而丌用 辅助化疗是合理的，但无客观证据 三阴性 大多数患者适用化疗b。c 无其他选择；大多数是高危的 ER(+)、 Her-2(-) (联合内分泌治疗) 根据复发危险度而异b 参见下表 1：多数的因素是连续的，但在某个方面需要做出是否接受治疗的决定；b：30%)以及病理有关又丝分裂 频率的描述；b：与家组建议多基因检测如果可行，可于传统指标无法确定时，决定是否加用化疗；ER：雌激素受体； PR：孕激素受体；pT：病理学肿瘤大小(如：肿块浸润部分大小) 化疗联合内分泌治疗的 相对适应症 丌影响治疗 手段选择的因素 单独应用内分泌治疗的 相对适应症 临床病理因素 ER和PR ER和PR低表达 ER和PR低表达 ER和PR高表达 病理分级 3级 2级 1级 增殖 高1 中1 低1 淋巴结 4个淋巴结转秱 13个淋巴结转秱 淋巴结阴性 瘤周脉管侵犯 有瘤周脉管侵犯 无瘤周脉管侵犯 pT肿瘤大小 >5cm 2.15cm 2cm 患者意愿 积极应用各种治疗手段 避免化疗相关的丌良反应 多基因检测 基因指纹b 高分 中分 低分 根据患者情况和每个研究的背景合理选择化疗方案 可选择方案 淋巴结阳性 AC T、FEC×3T×3、TAC或密集AC密集紫杉醇 淋巴结阴性、 激素依赖性 AC/EC或TC 淋巴结阴性的 三阴性 FAC/FEC或ACT Her2阳性 ACTH或TCH NCCN乳腺癌临床实践指南(中国版)2011年 第一版 本PPT包含国内还未批准的适应症使用的学术信息，仅为咨询方提供与业性的医学支持，其目的是提供相关临床数据，为您的治疗方案提供相应 的依据。此信息幵非试图提倡药品包装说明书以外的适应症，剂量或其它信息。 适应证 肿瘤>2cm 淋巴结阳性 激素受体阴性 Her-2阳性 组织学分级为3级 禁忌证 妊娠早期女性：妊娠中期女性患者，应慎重选择化疗 年老体弱且伴有严重内脏器质性病变患者 中国抗癌协会乳腺癌与业委员会. 中国癌症杂志 2011; 21(5):418-420. 辅助化疗方案的制定应综合考虑肿瘤的临床病理学 特征、患者方面的因素和患者的意愿以及化疗可能 的获益和由之带来的毒性等 获益 风险 中国抗癌协会乳腺癌与业委员会. 中国癌症杂志 2011; 21(5):418-420. 行免疫组化检测时，应该常觃包括ER、PR、Her-2和Ki67 高度异质性疾病，简单分类局限性大 分子生物学研究结果，提供更有利证据 个体化 辅助治疗 年份 作者 分类方法 2000年 Perou等 cDNA微阵列研究区分出相关基因的亚组: 管腔A型Luminal A 管腔B型Luminal B 基底样型 Her2+/ER- 2003年 Sorlie等 管腔型分为： Luminal A LuminalB/C 2008年 Liu等 Her2过表达型细分: pure-Her2(基底细胞标志物均阴性) basal-Her2(基底细胞标志物均阳性) 之后 IHC代替GEP进行分子分型，6种抗体组合： ER、PR、Her2、CK5/6、EGFR、Ki67 2011年 12th St. Gallen 共识 采用Cheang等的4种标记IHC进行近似分子分型 ER、PR、Her2、Ki67 特称为“临床病理分类” Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747. 乳腺癌分子分型乳腺癌分子分型 Perou,et.al, Nature 2000:747Perou,et.al, Nature 2000:747- -752.752. Sorlie T, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100(14):8418-8423. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 24 48 72 96 100 144 168 192 Luminal A Luminal B 基底样 ERBB2+ 至远处转秱时间 (月) 概率 P14%) 内分泌治疗 ±细胞毒治疗 对患者是否选用化疗及选择 化疗具体方案，可能取决于 内分泌受体表达水平、危险度 和患者意愿 Luminal B型 (Her2+) ER和或PR阳性 Ki67任何水平 Her2过表达或扩增 细胞毒治疗 +内分泌治疗 +抗Her2治疗 对该型目前无证据显示 可以去除细胞毒治疗 Her2+型 (非Luminal) Her2过表达或扩增 ER和PR缺失 细胞毒治疗 +抗Her2治疗 对非常低危(如pT1a和淋巴结 阴性)患者可考虑丌用辅助治疗 TNBC型 (导管) ER和PR缺失 Her2阴性 细胞毒治疗 Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747. 乳腺癌70基因检测：2002年Nature 70个基因与既往未接受辅助治疗的淋巴结阴性乳腺癌患者的不良预后密切相 关 利用基因检测指导辅助化疗似乎更精确有效 van 't Veer LJ, et al. Nature 2002; 415(6871):530-536. 乳腺癌基因检测乳腺癌基因检测7070基因基因 乳腺癌21基因检测 (Oncotype DX)：FDA批准 21基因包括可影响肿瘤侵袭、生长及对雌激素敏感的16个基因，以 及作为内参照的5个“管家基因” 以0100分计算并评价复发分析 目前NCCN推荐21基因RS用于检测ER阳性、Her2阴性、淋巴结阴性 乳腺癌患者的化疗获益 Paik S, et al. N Engl J Med 2004; 351(27):2817-2826. 668/675例组织蜡块（RT-PCR） 在一个多变量Cox模型中，RS是重要的独立预测因 素,它不受年龄及肿瘤大小的影响(P < 0.001) Low riskLow risk IntermediaIntermedia te riskte risk High High riskrisk RS (%)RS (%) 5151 2222 2727 1010年远处转年远处转 移移 6.86.8 14.314.3 30.530.5 P<0.001P<0.001 总生存总生存 P<0.001P<0.001 651例（TAM 227/TAM+CT 424）组织蜡块（RT-PCR） 化疗获益与RS之间显著相关（P=.038） High-RS (31) 从化疗获益更大，10年减少远处复发，平 均 27.6%; Low-RS (18) 获益很小，10年减少远处复发 ，平均1.1%; Intermediate-RS 没有显示更大的获益，但不能排除临床 化疗潜在获益可能 在在Phase Phase III trial S8814 III trial S8814 ， 对于绝经后，淋巴结阳性，对于绝经后，淋巴结阳性，ERER阳性的阳性的患患 者者 BCBC显示预后作用，并预测显示预后作用，并预测 highhigh- -RSRS从从FACFAC化疗中获益化疗中获益 LowLow- -RSRS，淋巴结阳性，淋巴结阳性1 1- -3 3个，单纯个，单纯TAMTAM治疗治疗1010年复发年复发<10%<10% 变量/研究 他莫昔芬 他莫昔芬+化疗 10年DRFS B20 N0* 复发评分低 97% 93% 复发评分高 60% 73% 10年BCSS S8814 N+* 复发评分低 93% 88% 复发评分高 54% 73% *Paik S, et al. J Clin Oncol 2006;交互检验P=0.038 *Albain KS, et al.Lancet Oncol 2010;交互检验P=0.021 Albain KS, et al. Presented at 20Albain KS, et al. Presented at 201313 St. GallenSt. Gallen. . 50gene(增殖，ER,HER2,肌上皮，基底细胞) 无系统治疗761例，新辅助化疗 133例 内在亚型:RFS Joel S. Parker JCO 2009Joel S. Parker JCO 2009 尽管大多数 (81-85%) PAM50 Luminal A 肿瘤被确定为IHC-Luminal A， 但仍有35-52%的 Luminal B肿瘤被确定为IHC-Luminal A 在 HR+/HER2-疾病中， GEICAM/9906组和BCCA-他莫昔芬组 PAM50 和基于IHC Luminal A和 B定义之间的一致性Kappa值分别为0.196和 0.407 (slight to fai