替格瑞洛片说明书

word核准日期：2012年11月22日 52-366C-4682修改日期：2013、年03月14日替格瑞洛片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警告：出血风险与其它抗血小板药物一样，本品可导致显著的、有时甚至是致命的出血。请勿在患有活动性病理性出血或具有颅内出血病史的患者中使用本品。请勿在计划承受急诊冠状动脉旁路移植术CABG患者中使用本品，如可能，应在任何手术前至少7天停用本品。对于在近期承受冠状动脉血管造影术、经皮冠状动脉介入疗法 (PCI)、CABG或其它外科手术过程中应用替格瑞洛的任何患者，如出现低血压，如此怀疑有出血。如可能，请在不停用本品的情况下对出血进展治疗。停用本品会增加后续心血管事件的风险。警告：阿司匹林剂量和本品的疗效阿司匹林维持剂量大于100mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，在给予任何初始剂量后，阿司匹林维持剂量为75100mg/天。【药品名称】通用名称：替格瑞洛片 商品名称：倍林达® BRILINTA®英文名称：Ticagrelor Tablets 汉语拼音：Tigeruiluo Pian【成份】本品活性成份为替格瑞洛，其化学名称为：1S，2S，3R，5S)-3-7-(1R，2S)-2-(3, 4-二氟苯)环丙基氨基-5-(丙基硫氧嘧啶)-3H- 1,2,3-三唑磷4,5-d嘧啶-3-基-5-(2-羟乙基)环戊烷-1,2-二醇化学结构式：分子式：C23H28F2N6O4S【性状】本品为黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。【适应症】本品用于急性冠脉综合征(不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST 段抬高心肌梗死)患者，包括承受药物治疗和经皮冠状动脉介入PCI治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进展了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于100mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效， 因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100mg。【规格】90mg【用法用量】口服。本品可在饭前或饭后服用。本品起始剂量为单次负荷量180mg(90mg*2片)，此后每次1片 (90mg)，每日两次。除非有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日1次，每次75100mg。已经承受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者，可以开始使用替格瑞洛。治疗中应尽量防止漏服。如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用一片90mg(患者的下一个剂量)。本品的治疗时间可长达12个月，除非有临床指征需要中止本品治疗(见【药理毒理】。超过12个月的用药经验目前尚有限。急性冠脉综合征患者过早中止任何抗血小板药物(包括本品)治疗，可能 ,会使根底病引起的心血管死亡或心肌梗死的风险增加，因此，应防止过早中止治疗。特殊人群 儿童患者：本品在18岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定。老年患者：无需调整剂量。肾功能损害患者：肾脏损害患者无需调整剂量(见【药代动力学】。尚无本品用于肾透析患者的相关信息。肝功能损害患者：轻度肝功能损害的患者无需调整剂量。尚未在中-重度肝损害患者对本品进展研究，因此，本品禁用于中-重度肝损害患者。【不良反响】在一项大规模3期研究(PLATO研究)中，对替格瑞洛在急性冠脉综合征 (不稳定性心绞痛UA，非ST段抬高的心肌梗死NSTEMI和ST段抬高的心肌梗死STEMI)患者的安全性进展了评估，对承受替格瑞洛治疗的患者(本品起始剂量为180mg,维持剂量为90mg每日2次)与承受氯吡格雷治疗的患者 (起始剂量为300600mg,维持剂量为75mg每日1次)进展了比拟，两种治疗均联合使用阿司匹林(ASA)和其它标准疗法。在10000例患者中对替格瑞洛片的安全性进展了评价，其中包括治疗期超过1年的3000多例患者。在替格瑞洛治疗的患者中，最常报告的不良反响为呼吸困难、挫伤和鼻出血，这些事件的发生率高于氯吡格雷组患者。 不良事件总结列表在替格瑞洛的临床研究中出现以下不良反响(表1)。不良反响按照发生频率和系统器官分类。发生频率分组按照以下方式定义：十分常见(1/10)、常见(1/100, 1/10)、偶见(1/1000, 1/100)、罕见(1/10000，1/1000)，十分罕见(1/10000)，未知(无法从现有数据估计)。表1按发生频率和系统器官分类(SOC)归类的不良事件系统器官分类常见偶见罕见代谢与营养类疾病高尿酸血症a精神病类意识混乱各类神经系统疾病颅内出血b，头晕，头痛感觉异常眼器官疾病眼出血(眼内、结膜、视网膜耳与迷路类疾病耳出血、眩晕呼吸系统、胸与纵隔疾病呼吸困难c，鼻出血咯血胃肠系统疾病胃肠道出血d呕血、胃肠道溃疡出血e、痔疮出血、胃炎、口腔出血(包括牙龈出血)、呕 吐、腹泻、腹痛、恶心、消化不良腹膜后出血、便 秘皮肤与皮下组织类疾病皮下或真皮出血f，瘀斑g皮疹、瘙痒各种肌肉骨骼与结缔组织疾病关节积血#肾脏与泌尿系统疾病尿道出血h生殖系统与乳腺疾病阴道出血(包括子宫出血各类检查血肌酐升髙各类损伤、中毒与手术并发症操作部位出血i操作后出血、出血伤口出血、创伤 性出血表格中将多种相关的不良反响组合到一起，包括以下医学术语： a 高尿酸血症，血尿酸升高 b 脑出血，颅内出血，出血性卒中c 呼吸困难，劳力性呼吸困难，静息时呼吸困难，夜间呼吸困难 d 胃肠道出血、直肠出血、小肠出血、黑便、潜血 e 胃肠溃疡出血、胃溃疡出血、十二指肠溃疡出血、消化性溃疡出血 f 皮下血肿、皮肤出血、皮下出血、瘀点 g 挫伤、血肿、瘀斑、挫伤增加倾向、创伤性血肿 h 血尿、尿中带血、尿道出血i 血管穿剌部位出血、血管穿刺部位血肿、注射部位出血、穿刺部位出血、导管部位出血'# PLATO研究中替格瑞洛组(n=9235)未报告关节积血ADR，发病频率是按点估计的95%置信区间上限计算的(基于3/X，其中X代表总样本量， 如9235)。计算得该发病频率为3/9235,这属于罕见类发病率。对特定不良反响的说明出血在PLATO研究中使用了以下出血定义：主要致命/危与生命的出血：致命性或颅内出血、或伴有心包填塞的心包内出血、或由于出血所导致的低血容量休克或严重低血压需要升压药或手术、或临床显著或明显出血导致的血红蛋白下降(大于50g/L)、或因出血而输血4个单位或以上(全血或浓集红细胞PRBC)等。其它主要出血：显著的功能丧失(如眼内出血伴永久性失明)、或临床显著或明显出血有关的血红蛋白下降(3050g/L)、或因出血而输血23个单位(全血或PRBC)等。次要出血：需要医学干预止血或治疗出血(如需要到医院进展填塞治疗的鼻出血)。轻微出血：其它所有无需干预或治疗的出血事件(例如擦伤、牙龈出血、注射部位渗血等)。另外，将PLATO中报告的出血事件与TIMI(心肌梗死溶栓)量表进展了一一对应，以便与其它相似研究进展比拟。TIMI主要出血的定义是与血红蛋白下降5g/dL或颅内出血有关的临床显著出血事件；TIMI次要事件的定义是与血红蛋白下降3g/dL，但5g/dL有关的显著出血事件。在PLATO研究中出血事件的总体结果如图1和表2所示。总体主要出血事件时间的Kaplan Meier评估PLATO研究中出血率的总体结果如表2。表2. 各治疗组出血率的Kaplan-Meier估计替格瑞洛(%/年N=9235氯吡格雷(%/年N=9186PPLATO总体主要出血PLATO主要致命/危与生命的出血PLATO非CABG主要出血PLATO非操作性主要出血PLATO总体主要+次要出血PLATO非操作性主要+次要出血TIMI-定义的主要出血TIMI定义的主要+次要出血替格瑞洛和氯吡格雷治疗后PLATO主要致命/危与生命的出血、PLATO 总体主要出血、TIMI主要出血或TIMI次要出血(表2)的发生率无差异。但替格瑞洛组PLATO主要+次要出血之和多于氯吡格雷组。PLATO研究中发生致命出血的患者很少：替格瑞洛组有20例(0.2%)，氯吡格雷组有23例(0.3%)。年龄、性别、体重、种族、地理区域、伴随状况、合并用药治疗和病史 (包括既往卒中或短暂性脑缺血发作)均不能预示总体或非操作性PLAT0主要出血。因此，无特别的人群组处于这些亚类出血的风险中。CABG相关出血：在PLATO研究中，1584例(队列的12%)患者进展了冠状动脉旁路移植(CABG)手术，其中有42%发生了PLATO主要致命/危与生命的出血，且在两个治疗组间无差异。每组中有6例患者发生了致命性CABG 出血。非-CABG相关出血和非操作相关出血：替格瑞洛与氯吡格雷组的非-CABG相关的PLATO-定义的主要致命/危与生命的出血发生率无差异，但 PLATO定义的总体主要出血、TIMI主要出血和TIMI主要+次要出血在替格瑞洛组更为常见。同样，去掉所有的操作相关出血，替格瑞洛组发生的出血多于氯吡格雷组(表2)。替格瑞洛组由于非操作相关出血而导致停止治疗的发生率(2.9%)高于氯吡格雷组(1.2%；p0.001)。颅内出血：替格瑞洛组发生的颅内非操作性出血的数量(26例患者发生27例次出血，0.3%)多于氯吡格雷组(n=14例次出血，0.2%)，其中，替格瑞洛组的11例出血和氯吡格雷的1例出血是致命的。两组的总体致命性出血无差异。呼吸困难应用替格瑞洛治疗的患者中有呼吸困难(感觉呼吸急促)的报告。在 PLATO研究中，替格瑞洛组和氯吡格雷组分别有13.8%和7.8%的患者报告了呼吸困难的不良反响(包括呼吸困难、静息时呼吸困难、劳累性呼吸困难、阵发性夜间呼吸困难和夜间呼吸困难)。研究者认为替格瑞洛组2.2%的患者和氯吡格雷组0.6%的患者发生的呼吸困难与承受的治疗有因果关系，其中少数为严重不良反响(替格瑞洛组0.14%，氯吡格雷组0.02%)。呼吸困难症状多为轻度至中度，多数在治疗开始后早期单次发作。与氯吡格雷相比，承受替格瑞洛治疗的哮喘/COPD患者发生非严重呼吸困难(替格瑞洛组3.29%，氯吡格雷组0.53%)和严重呼吸困难(替格瑞洛组0.38%，氯吡格雷组0.00%)的风险加大。在绝对值方面，该组的风险高于总体PLATO人群的风险。这些呼吸困难事件中约有30%在7天内消除。PLATO中包括了基线即有充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病或哮喘的患者，这些患者和老年患者中报告呼吸困难者更多。替格瑞洛组0.9%的患者因呼吸困难停用研究药物，氯吡格雷组为0.1%。替格瑞洛组较高的呼吸困难发生率与新发或恶化的心肺疾病无关。替格瑞洛对肺功能检査无影响。实验室检査肌酐水平升高：在PLATO研究中，替格瑞洛组、氯吡格雷组分别有25.5%、21.3%的患者血清肌酐浓度显著增加30%；分别有8.3%、6.7%的患者血清肌酐浓度显著增加