胰胆肿瘤的内科治疗进展与规范

肝胆胰肿瘤的内科治疗进展与规范肝胆胰肿瘤的内科治疗进展与规范 复旦大学附属肿瘤医院复旦大学附属肿瘤医院 郭伟剑郭伟剑 原发性肝癌原发性肝癌 世界范围内发病率占第世界范围内发病率占第 5 位，死亡率第位，死亡率第 3 位；位； 我国年发病我国年发病 35 万，占世界万，占世界 56.5%。 在美国平均在美国平均 5 5 年存活率约年存活率约 11%,11%,欧洲为欧洲为%; %; 亚洲不到亚洲不到10%10% ，而发展中国家仅，而发展中国家仅 5%5%。 原因：确诊时已届中晚期原因：确诊时已届中晚期 缺乏高效的疗法缺乏高效的疗法 各种疗法均有其局限性各种疗法均有其局限性 局部治疗局部治疗 手术切除； 肝移植； 肝动脉化疗栓赛（TACE）； 射频消融、微波； 酒精注射； 放射； TACE为主的综合治疗。 全身治疗全身治疗 化疗: 重新认识 免疫治疗 内分泌治疗：TAM 生长抑素（Octreotide） 靶向治疗：Gefitinib、Erlotinib、C225、Avastin、 Sorefinib、Sunitinib Sorefinib: 第 1 个可显著改善总生存期的全身治疗药物 。 *OBrien-Fleming threshold for statistical significance was P=0.0077. Llovet JM, et al. J Clin Oncol. 2007;25(suppl 18):LBA1. Updated from oral presentation. Survival Probability Weeks 1.00 0 0.75 0.50 0.25 0 80 8 16 24 32 40 48 56 64 72 Nexavar Median: 46.3 weeks (10.7 mo) 95% CI: 40.9-57.9 HR (95% CI): 0.69 (0.55-0.88) P=0.00058* Placebo Median: 34.4 weeks (7.9 mo) 95% CI: 29.4-39.4 SHARP SHARP IIIIII期临床试验：期临床试验：索拉非尼显著延长索拉非尼显著延长 OSOS Favors Nexavar Favors Placebo HR (95% CI) for Survival 0.5 1.0 1.5 0.0 ECOG PS 1 September 23-27, 2007; Barcelona, Spain. 联合治疗延长联合治疗延长 OS Survival Distribution Function 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 Months From Randomization 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 months Doxorubicin + Sorafenib: 13.7 (95% CI: 10.4-cant be estimated) Doxorubicin + Placebo: 6.5 (95% CI: 4.9-9.5) Hazard Ratio: 0.45 P= 0.0049 Abou-Alfa GK et al. Presented at: ECCO; September 23-27, 2007; Barcelona, Spain. 联合治疗延长联合治疗延长 OS EACH 试验试验 FOLFOX4 : ADM OS 6.40m : 4.97m PFS 2.93m : 1.77m RR 8.2% : 2.7% DCR: 52.2% : 31.6% 治疗选择治疗选择 病灶局限：局部治疗 手术切除：首选方法 肝移植： 伴肝功失代偿者 肝动脉化疗栓塞（TACE)：动脉血供丰富者 射频（瘤径5cm以内）、酒精注射（3cm以内）、放射 病灶广泛（肝内播散或肝外转移）：全身治疗 索拉非尼：400mg,po.Bid 化疗：FOLFOX4 ( Xelox )： KPS70, 肝肾功能、血象正常 化疗化疗适应证适应证 （1）合并有肝外转移的晚期患者； （2）虽为局部病变，但不适合手术治疗和肝动脉介入栓 塞化疗者，如肝脏弥漫性病变或肝血管变异； （3）合并门静脉主干或下腔静脉瘤栓者； （4）多次肝动脉栓塞化疗（TACE）后肝血管阻塞以及 或介入治疗后复发的患者。 化疗禁忌症化疗禁忌症 ECOG>2分, Child-Pugh>7分； 白细胞 5倍正 常值和/或胆红素显著升高 >2倍正常值，血清白蛋白 =1.5 对比吉西他滨(Gem) 优效性：GEM + S-1 (GS) 非劣效性：S-1 研究目标研究目标 T. Loka et al. 2011 ASCO abstr LBA 4007 GEST：患者基线特征各组平衡：患者基线特征各组平衡 Gem N=277 S-1 N=280 GS N=275 中位年龄，岁 65 64 65 女性/男性， 39 / 61 39 / 61 43 / 57 PS 0 / 1， 65 / 35 64 / 36 63 / 37 局部晚期 / 转移性， 24 / 76 24 / 76 25 / 75 靶病灶， 87 89 88 胆道引流， 27 23 24 入组患者：2007.7 2009.10 834例：日本768例，台湾66例 T. Loka et al. 2011 ASCO abstr LBA 4007 不良事件不良事件 Gem (n=273) S-1 (n=272) GS (n=267) 任何, % >=3级,% 任何, % >=3级,% 任何, % >=3级,% 乏力 45 4 53 7 66 5 脱发 11 - 3 - 18 - 皮疹 28 1 19 1 41 4 厌食 58 7 66 11 65 9 腹泻 21 1 39 6 38 5 粘膜炎(临床评 估) 口腔 14 0 25 1 34 2 恶心 43 2 54 2 55 5 呕吐 27 1 32 2 34 5 粒缺性发热 0.4 0.4 0.4 0.4 2 2 肺炎 3 2 0.4 0 2 1 不良反应：症状不良反应：症状 T. Loka et al. 2011 ASCO abstr LBA 4007 不良反应：实验室指标不良反应：实验室指标 不良事件不良事件 Gem (n=273) S-1 (n=272) GS (n=267) 任何, % >=3级,% 任何, % >=3级,% 任何, % >=3级,% 血红蛋白 80 14 68 10 85 17 白细胞 76 19 43 4 88 38 中性粒细胞 68 41 34 9 83 62 血小板 78 11 46 2 81 17 ALT 58 15 42 6 60 11 AST 60 15 49 8 61 12 胆红素 26 10 53 14 39 9 肌酐 18 1 19 1 16 0.4 治疗相关死亡：Gem 3，S-1 1，GS 4 (总 8：0.99%) T. Loka et al. 2011 ASCO abstr LBA 4007 优效性：Gem vs. GS GS联合化疗没有显著延长没有显著延长OS 非劣效性：Gem vs. S-1 S-1不劣于不劣于Gem 生存结果：生存结果：OS T. Loka et al. 2011 ASCO abstr LBA 4007 PFS和和RR T. Loka et al. 2011 ASCO abstr LBA 4007 治疗前基线特征与生存的森林图治疗前基线特征与生存的森林图 T. Loka et al. 2011 ASCO abstr LBA 4007 后续治疗情况与生活质量后续治疗情况与生活质量 后续治疗 QoL (EQ-5D) Gem S-1 GS 基于Gem 16% 51% 27% 基于S-1 40% 9% 11% GS 11% 8% 20% 其他 3% 3% 11% BSC 27% 25% 29% 未知 4% 4% 4% T. Loka et al. 2011 ASCO abstr LBA 4007 GEST：结论：结论 S-1单药治疗的 OS 不劣于 Gem 首个证实总生存非劣效性的 III 期研究 S-1的缓解率好 (21%) GS 联合化疗显著提高 PFS 与 RR，但是 OS 没有提高 GS 化疗可能带来更好的生活质量 T. Loka et al. 2011 ASCO abstr LBA 4007 The final analysis of a multicenter randomized controlled trial of GEMcitabine (G) alone versus gemcitabine and S-1 combination therapy (GS) in patients with unresectable advanced pancreatic cancer (PC): GEMSAP study H. Isayama, et al. 2011 ASCO abstr 4040 General Poster Session GEMSAP：研究设计：研究设计 III期多中心、开放、随机对照研究 局部晚期或转移性胰腺癌 细胞学/组织学证实或影像 学证据典型 未接受过任何治疗 >20岁，ECOG PS 0-2 预期寿命>3个月 可以口服药物 合适的器官功能 没有无法控制的感染、胃 肠道出血、其他恶性疾病、 同时化疗 N=106 R Gem (n=53) Gem 1000mg/m2, 30min, iv, d1,8,15, q4w GS (n=53) Gem 1000mg/m2, 30min, iv, d1,15; S-1 40mg/m2, bid, d1-14, q4w 首要终点 PFS 次要终点 RR DCR OS 安全性 分层因素：分期、中心 H. Isayama, et al. 2011 ASCO abstr 4040 GEMSAP：患者基线特征：患者基线特征 入组患者106例：2006.72009.2，6个中心 3例患者没有接受研究设定的药物 (1例吉西他滨组，2例吉西他滨+S-1组) Gem，n=53 GS，n=53 P 中位年龄，(范围) 67 (42-84) 63 (40-82) 0.200 性别 (男 / 女) 33 / 20 42 / 11 0.087 PS (0 / 1-2) 32 / 21 31 / 22 1.000 局部晚期/转移性 13 / 40 15 / 38 0.668 部位 (头/体/尾) 18/12/23 20/10/23 0.850 转移位点 肝 25 24 1.000 肺 3 1 0.618 淋巴结 20 21 1.000 腹膜 10 7 0.598 CA19-9，(范围) 1204 (1-465511) 822 (1-130800) 0.800 H. Isayama, et al. 2011 ASCO abstr 4040 GEMSAP：PFS、RR、DCR Gem GS P RR 9.4% 18.9% 0.265 DCR 56.6% 79.2% 0.021 H. Isayama, et al. 2011 ASCO abstr 4040 GE