毕业设计（论文）柚皮素选择性上甲基的反应研究

分类号： O625.45 实习报告柚皮素选择性上甲基的反应研究系 院 名 称 化学与化工学院 指 导 老 师 学 生 姓 名 学 生 学 号 专 业、班 级 石化3123班 提 交 时 间 二零一五年七月 目 录摘要2关键词2Abstract2Keyword21 前言22 实验部分32.1实验主要仪器和试剂32.1.1主要仪器32.1.2主要原料32.1.3常规试剂42.2合成路线42.3合成部分52.3.1化合物I的合成52.3.2化合物II的合成62.3.3化合物III的合成72.3.4化合物IV的合成83 结果与讨论93.1化合物I的合成结果与讨论93.2化合物II的合成的讨论113.3化合物III的合成的讨论113.4化合物IV的合成结果与讨论113.5合成过程中的方法研究与讨论124 结论13柚皮素选择性上甲基的反应研究穆胜刚(陕西国防工业职业技术学院)摘要：众所周知，柚皮素属于黄酮类化合物，由于黄酮类化合物的母核结构相似, 多数成分脂溶性和水溶性不甚理想, 生物利用度低。通过对其结构进行修饰, 引入脂溶性或水溶性较强的基团, 可提高其脂溶性或水溶性, 从而提高生物利用度。其结构修饰主要包括羟基的烷基化、酰化、磺化、苷化及形成金属配合物等。本论文研究主要是以柚皮素为原料，通过控制当量和温度等条件，选择性地上甲基，并利用核磁证明其结构的正确性，最终提高产率，降低生产成本。关键词：柚皮素；选择性；甲基 The investigation of Naringenin on the reaction of selectivity added methylsZhao Yangbo(Department of Chemistry and Chemical Engineering, Xian University of Arts and Science, Xian 710065)Abstract： As is known to all, the naringenin belongs to the flavonoids, because the mother nuclear structure of flavonoids is similar like it, most component fat soluble and water-soluble not very ideal,and the living creature exploitation degree is low. The introduction of fat soluble or water-soluble become strong through the structure was modified,so it can improve the fat soluble or water-soluble so as to improve the bioavailability. The structure of hydroxyl groups modified main including alkylation, acylation, stlfonation, glucoside and formation of metal complexes. This research is mainly made the naringenin as raw material,then through the controling equivalent and temperature on selective methyl, and finally using NMR to prove its correctness of the structure, so improving its production rate, reducing its production cost. Keyword： Naringenin；Selectivity；Methyls 1 前言柚皮素为黄酮类化合物, 化学名为4, 5, 7 - 三羟基二氢黄酮, 广泛存在于蔷薇科植物如樱花、梅花、橙子中,柚皮素具有抗氧化、抑制肿瘤的形成与生长、降血糖、抑制血小板凝聚、抗动脉粥样硬化等作用1。国内的研究大都主要集中在对各种中药分离鉴定柚皮素化合物和药品中柚皮素定量检测方法学上面的研究。国外的研究包括植物中柚皮素的定量测定, 柚皮素的药理学作用, 柚皮素与人体代谢酶的作用, 柚皮素在动物、人体血液和尿液代谢等几方面的研究2,3。由于与黄酮类化合物的母核结构相似, 多数成分脂溶性和水溶性不甚理想, 生物利用度低。通过对其结构进行修饰, 引入脂溶性或水溶性较强的基团, 可提高其脂溶性或水溶性, 从而提高生物利用度。目前所用的化学修饰方法主要包括羟基的烷基化、酰化、磺化、苷化及形成金属配合物等4,5,本研究以柚皮素为原料，对其选择性上甲基进行修饰。本论文以柚皮素、溴化卞和DMF等为原料，选择性的给柚皮素上甲基，有效的合成药物中间体，为柚皮素类药物的合成做好铺垫，更好的生产柚皮素类药物。通过控制当量和温度选择性的上苄基，研究其反应条件，进行工艺生产，有效的进行柚皮素合成，提高柚皮素合成的产率。2 实验部分2.1实验主要仪器和试剂2.1.1主要仪器：旋转蒸发器(RE-52CS，上海振捷实验设备有限公司)、旋片式真空泵（中国临海市精工真空设备厂）、机械搅拌装置（JL加热器，建湖县芦沟电热器厂，D-9型铝城牌无级调速搅拌器）、焦热式恒温加热磁力搅拌器（DF-101S，郑州长城科工贸有限公司）、恒温磁力搅拌器（河南省予华仪器有限公司）、三用紫外分析仪（ZF-1型，江苏海门市其林贝尔仪器制造有限公司）、超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）、液质（LCMS-2010）、核磁共振谱仪（GY-PNMR12-6，60MHZ）、柱层析硅胶（100-200目、200-300目、300-400目，河南邯郸市邯山区南方橡胶制品经销部）、分析天平（TP-044型，郑州长城科工贸有限公司）、烘灯（HW-10型，北京兴争仪器设备厂）、玻璃仪器气流烘干器（诗圣牌C型，郑州杜PU仪器厂）、氮气轮胎或钢瓶等。2.1.2主要原料：表1 主要试剂Table 1 The main reagents药品名称化学式分子量纯度柚皮素C15H12O5272.2599.9%苄溴C7H7Br171.03100%碳酸钠Na2CO3106100%碳酸氢钠NaHCO38499.9%碘 I2253.81100%吡啶C5H5N79.0499.9%碘甲烷CH3I141.9399.9%丙酮CH3COCH358.0499.9%对甲基苯磺酸C7H8O3S172.0299.9%过硫酸氢钾2KHSO5·KHSO4· K2SO4614.0499.9%2.1.3常规试剂甲醇（MeOH），乙醇（EtOH），乙酸乙酯（EA），石油醚（PE），丙酮(acetone)，二氯甲烷（DCM ），四氢呋喃（重蒸THF），N,N-二甲基甲酰胺（重蒸DMF），二甲亚砜（重蒸DMSO），无水乙醚(Et2O)，浓盐酸(HCl)，无水碳酸钠(Na2CO3)，碳酸氢钠(NaHCO3)，硫酸氢钠(NaHSO4)，无水硫酸钠(Na2SO4)等。2.2合成路线通过大量文献的查阅与分析，以及指导老师的帮助，本论文最终设计的合成总路线为：图1 合成路线Fig. 1 The synthesis of route6,72.3合成部分2.3.1化合物I的合成图2 化合物I的合成反应方程式Fig. 2 The reaction of compound I6,7 表2 合成化合物I所需试剂Table 2 The reagent of compound I needed批次投料名称或分子式（Fomula）分子量（MW）投料量（weight）摩尔质量（Mol.）当量（Eq.）第一批（1）Sm(柚皮素)2721000g3.671（2）DMF（AR）5L（3）Na2CO3106389g3.671(4)四丁基碘化铵36913.6g0.03670.01(5)溴苄170875g5.151.4第二批 (1)Sm(柚皮素)2721650g6.0661(2)DMF（AR）8L(3)Na2CO3106565g6.191.02(4)四丁基碘化铵369102g0.2790.046(5)溴苄1701444g8.51.4注释：同样反应2批。产率：Y1=70%；Y2=71%。（注：第二批的后处理洗涤用量加一倍）条件：在10L四口瓶中，充满N2进行保护，并且带有机械搅拌。操作1将Sm、DMF依次加入四口瓶中（体系呈白色浊液）；2将Na2CO3一次性加入3到四口瓶中； 3加入催化剂；4加入溴苄（可一次性加入，放热不明显，体系逐渐变黄）。加完之后，室温反应2天，TLC（EA/PE=1/1）监控反应（如图三）。2天后，在LCMS（液质联用）上显示原料所剩不多，进行后处理。TLC：EA/PE=1/1 图3 反应的TLC监控Fig. 3 The detection of reaction I后处理 将体系倒入10L冰水中进行淬灭，有黄色粘稠状物质析出；将其抽滤，布什漏斗上的固体用水洗涤（5L/次，洗3次），再用石油醚进行洗涤（5L/次，洗涤3次），得到黄色固体1400g（其中含未反应原料），再用甲醇洗涤（2L/次，洗涤3次），得淡黄固930g(第2批为6300g)纯品。2.3.2化合物II的合成 图4 化合物II的合成反应方程式Fig. 4 The reaction of compound II6,8 表3 合成化合物II所需试剂Table 3 The reagent of compound II needed批次投料名称或分子式（Fomula）分子量（MW）投料量（weight）摩尔质量（Mol.）当量（Eq.）第一批（1）Sm(淡黄，固)362930g2.571（2）吡啶3ml/g2790ml（3）碘254978g3.851.5第二批（1）Sm(淡黄，固)3623150g8.71（2）吡啶10L（3）碘254335g131.5注释:同样反应2批。条件:将5L四口瓶置于加热套内，安装机械搅拌。操作1将Sm溶于吡啶中（体系黄色澄清，25）； 2将碘单质加入后体系颜色变黑，放热升温至50，加完后，加