光动力疗法讲义
光动力学疗法在皮肤科的应用什么是光动力学疗法？v过程过程:特定波长的激光照射使组织吸收的光敏特定波长的激光照射使组织吸收的光敏剂受到激发，而激发态的光敏剂又把能量传剂受到激发，而激发态的光敏剂又把能量传递给周围的氧，生成活性很强的单态氧。单递给周围的氧，生成活性很强的单态氧。单态氧和相邻的生物大分子发生氧化反应，产态氧和相邻的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性作用，进而导致细胞受损乃至死生细胞毒性作用，进而导致细胞受损乃至死亡。亡。v光动力疗法的作用基础是光动力效应。光动力疗法的作用基础是光动力效应。O O2 2（1）光敏剂（2）激光直接杀伤细胞血管损伤炎症免疫反应（3）光化学和光生物学反应（4）治疗效应光动力疗法的发展历程 19001900年，年，RaabRaab 就发现了光动力反应。就发现了光动力反应。19101910年，年，HausmannHausmann 报道了血卟啉（报道了血卟啉（Hp Hp）引起的光引起的光动力学损伤作用。动力学损伤作用。19601960年，年，Lipson Lipson 制备出血卟啉衍生物（制备出血卟啉衍生物（HpDHpD），并），并于于 1966 1966 年探索性地应用于肿瘤治疗。年探索性地应用于肿瘤治疗。19761976年年 ,Kelly,Kelly 用用 HpDHpD-PDT-PDT 治疗了一例复发的膀胱治疗了一例复发的膀胱癌癌,观察到治疗后病变组织坏死脱落观察到治疗后病变组织坏死脱落,而周围的正常而周围的正常膀胱粘膜未受损伤。膀胱粘膜未受损伤。19821982年，国际抗癌联盟（年，国际抗癌联盟（UICC UICC）首次将首次将 PDT PDT 专题专题列入第十三届代表大会议程。世界各国的许多研究组，列入第十三届代表大会议程。世界各国的许多研究组，对这项技术进行了一系列的基础实验和临床研究，并对这项技术进行了一系列的基础实验和临床研究，并着手相关药物和设备的开发研制。着手相关药物和设备的开发研制。19841984年，年，Roswell Park Roswell Park 癌症研究所从癌症研究所从 HpDHpD 中分离中分离出高效组分出高效组分 ,命名为命名为 photofrinIIphotofrinII(即后来商品化即后来商品化的的 PHOTOFRIN II)PHOTOFRIN II)。自此，世界上大多使用。自此，世界上大多使用 photofrinIIphotofrinII 作为基本的光敏剂。作为基本的光敏剂。19861986年，国际光动力学会（年，国际光动力学会（IPA IPA）成立。迄今）成立。迄今 IPA IPA 已举行了已举行了 8 8 届国际学术会议。届国际学术会议。u目前，在欧美日等许多发达国家，光动力目前，在欧美日等许多发达国家，光动力治疗作为一种肿瘤治疗的新技术，已经获治疗作为一种肿瘤治疗的新技术，已经获得政府主管机构的审查批准，在越来越多得政府主管机构的审查批准，在越来越多的医院成为一种新的常规治疗手段，基础的医院成为一种新的常规治疗手段，基础研究不断深入，临床应用日益广泛。研究不断深入，临床应用日益广泛。u产业界也在加快新型光敏药物和配套设备产业界也在加快新型光敏药物和配套设备的研究制步伐，以满足医疗市场不断增长的研究制步伐，以满足医疗市场不断增长的需要。的需要。u我国对光动力治疗的研究起步并不晚，完成我国对光动力治疗的研究起步并不晚，完成的临床病例数更堪称世界第一，在上个世的临床病例数更堪称世界第一，在上个世纪八十年代曾经出现过一个研究热潮。纪八十年代曾经出现过一个研究热潮。u近年来由于种种原因，研究规模和人员队伍近年来由于种种原因，研究规模和人员队伍都明显萎缩，基础研究和临床应用都转入都明显萎缩，基础研究和临床应用都转入低潮。低潮。光动力效应的基本条件 主要影响因素是光敏剂和照射光。主要影响因素是光敏剂和照射光。光敏剂光敏剂:光动力活性光动力活性、光吸收特性光吸收特性和和靶向特靶向特性性,决定了其临床可用性和适用范围。决定了其临床可用性和适用范围。照射光照射光:波长正确性波长正确性、输出稳定性输出稳定性和和投照可投照可靠性靠性也是决定治疗效果重要的可控因素。也是决定治疗效果重要的可控因素。光动力效应三要素1.光敏剂光敏剂2.照射光照射光3.氧氧定义：定义：在光化学反应中，只吸收光子并将能在光化学反应中，只吸收光子并将能量传递给那些不能吸收光子的分子，促其发量传递给那些不能吸收光子的分子，促其发生化学反应，而自己则不参与化学反应，这生化学反应，而自己则不参与化学反应，这类分子就称为光敏剂。类分子就称为光敏剂。有氧分子参与的伴随生物效应的光敏反应称有氧分子参与的伴随生物效应的光敏反应称为光动力反应，把可引发光动力反应破坏细为光动力反应，把可引发光动力反应破坏细胞结构的药物称为光动力药物，即光敏剂。胞结构的药物称为光动力药物，即光敏剂。光敏剂第一代光敏剂第一代光敏剂 HpDHpD 是由是由 8 8 种组分组成的混合种组分组成的混合制剂，其有效成分主要是双血卟啉醚或酯制剂，其有效成分主要是双血卟啉醚或酯 (DHE)(DHE)，约占药物总量的，约占药物总量的 20-30%20-30%左右。左右。光敏素光敏素 （PhotofrinPhotofrin ）是是 HpDHpD 二期二期精制、提纯以后的产物，精制、提纯以后的产物，DHE DHE 等有效成分的等有效成分的含量在含量在 80%80%以上。以上。第一代光敏剂光源和传导系统 早期的光源早期的光源:利用灯泡来做体表照射，特别是利用灯泡来做体表照射，特别是皮肤，通过过滤取得所需波长的光，去掉其它皮肤，通过过滤取得所需波长的光，去掉其它能引起发热的光。这种光源的不足之处是在光能引起发热的光。这种光源的不足之处是在光的传递、光的控制、精确性方面都受到限制。的传递、光的控制、精确性方面都受到限制。激光以其单色性好、方向性好、激光以其单色性好、方向性好、功率大功率大、亮度亮度高、相干性好的优点高、相干性好的优点，可以更有效地激发光动，可以更有效地激发光动力反应力反应。n激光波长在激光波长在450-1000nm 450-1000nm 之间，治疗表浅病变一般之间，治疗表浅病变一般选用绿光和黄光，治疗深部病变或瘤体较大的肿选用绿光和黄光，治疗深部病变或瘤体较大的肿瘤多选择红光和近红外光；瘤多选择红光和近红外光；n激光波长应与所选用的光敏剂吸收峰有最大限度激光波长应与所选用的光敏剂吸收峰有最大限度的重叠；的重叠；n由于由于 PDT PDT 需要大光斑照射或多光路输出，照射持需要大光斑照射或多光路输出，照射持续时间长，激光器应具有较大的输出功率和稳定续时间长，激光器应具有较大的输出功率和稳定的工作性能。的工作性能。光动力治疗对激发光源的要求在在 PDT PDT 治疗的过程中，吸收光谱有时和最佳治疗的过程中，吸收光谱有时和最佳作用光谱不一致，即最大吸收波长，不一定作用光谱不一致，即最大吸收波长，不一定就是最佳治疗波长。就是最佳治疗波长。波长越长对组织的穿透越深。波长是波长越长对组织的穿透越深。波长是 700nm700nm深度就接近深度就接近0.8cm0.8cm，800nm 800nm 的光可达的光可达 1cm1cm。光动力效应的深浅主要取决于光的穿透深度。光动力效应的深浅主要取决于光的穿透深度。后者在肿瘤的治疗中有很有意义，后者在肿瘤的治疗中有很有意义，表面的肿瘤（皮肤或口腔内）可用简单的透表面的肿瘤（皮肤或口腔内）可用简单的透镜；镜；支气管、消化道或膀胱内的肿瘤支气管、消化道或膀胱内的肿瘤:可将石英可将石英光导纤维通过内镜技术送达肿瘤部位；光导纤维通过内镜技术送达肿瘤部位；扩散装置：扩散装置：通过在光纤的顶端安置球状或圆通过在光纤的顶端安置球状或圆柱状的扩散装置，还可以在内填充散射价柱状的扩散装置，还可以在内填充散射价质使光线向四周均匀的扩散。质使光线向四周均匀的扩散。光的传递光动力治疗中的激光照射与通常的激光手术的区别 q通常的激光手术通常的激光手术：利用高能激光束所产生的：利用高能激光束所产生的局部高温，来切开、汽化或凝固病变组织，局部高温，来切开、汽化或凝固病变组织，是一种是一种单纯的物理作用过程单纯的物理作用过程；q光动力治疗中的激光照射光动力治疗中的激光照射：只起激活光敏剂：只起激活光敏剂的作用，能量无需太集中，不会造成照射区的作用，能量无需太集中，不会造成照射区的明显升温，更不会造成组织的热损伤，是的明显升温，更不会造成组织的热损伤，是一种一种光化学反应诱导的生物化学作用过程光化学反应诱导的生物化学作用过程。光动力效应治疗疾病的机制光动力治疗中，除了光能转化过程中产生的单态光动力治疗中，除了光能转化过程中产生的单态氧和自由基能直接杀伤病变细胞外，还因这一过程引发氧和自由基能直接杀伤病变细胞外，还因这一过程引发的毛细血管内皮损伤和血管栓塞造成的局部微循环障碍，的毛细血管内皮损伤和血管栓塞造成的局部微循环障碍，进一步导致病变组织的缺血性坏死。进一步导致病变组织的缺血性坏死。光动力效应治疗疾病的前提1.特定病变组织能较多地摄取和存留光敏剂特定病变组织能较多地摄取和存留光敏剂2.靶部位又较易受到光辐射。靶部位又较易受到光辐射。光敏毒性物质有效地与细胞的许多位置相结光敏毒性物质有效地与细胞的许多位置相结合，这些位置包括生物分子和亚细胞器官如合，这些位置包括生物分子和亚细胞器官如线粒体、微粒体和细胞核等。单态氧通过氧线粒体、微粒体和细胞核等。单态氧通过氧化膜的脂质和蛋白的氨基酸、氧化核酸（特化膜的脂质和蛋白的氨基酸、氧化核酸（特别是鸟嘌呤部分）达到组织的损伤别是鸟嘌呤部分）达到组织的损伤 。光敏毒性物质结合位点1.1.细胞膜细胞膜损伤，损伤，PDTPDT之后不饱和脂肪酸被氧化，之后不饱和脂肪酸被氧化，膜蛋白发生交连导致细胞通透性增加和氨基膜蛋白发生交连导致细胞通透性增加和氨基酸、核酸、核 、糖转运受破坏。、糖转运受破坏。2.2.线粒体线粒体是卟啉分布的主要部位，被认为是一是卟啉分布的主要部位，被认为是一个个PDTPDT损伤的重要靶器官。损伤的重要靶器官。3.3.微血管的内皮细胞微血管的内皮细胞和和内皮细胞的胶原蛋白基内皮细胞的胶原蛋白基质质，最大的可能性是血管和细胞同时损伤导，最大的可能性是血管和细胞同时损伤导致肿瘤组织的破坏。致肿瘤组织的破坏。PDT损伤的目标 4.4.PDTPDT能引起能引起中性粒细胞中性粒细胞在作用部位的积聚；在作用部位的积聚；5.5.光照可使光照可使NKNK细胞细胞的活性和数量增加，可能与的活性和数量增加，可能与肿瘤的杀伤有关；肿瘤的杀伤有关；6.6.PDTPDT对对DNADNA的损伤的损伤能诱发肿瘤细胞的凋亡和改能诱发肿瘤细胞的凋亡和改变癌基因变癌基因c-junc-jun、c-fosc-fos的表达。的表达。光动力治疗是怎样进行的？概念：激光光动力学疗法(Photodynamic Therapy,PDT)（1）光敏剂（2）激光直接杀伤细胞血管损伤炎症免疫反应（3）光化学和光生物学反应（4）治疗效应新生组织修复1.1.给患者注射或外涂光敏剂；给患者注射或外涂光敏剂；2.2.对病灶区进行激光照射。对病灶区进行激光照射。步骤p光敏剂光敏剂 PHOTOFRIN PHOTOFRIN 注射后通常需等待注射后通常需等待4040至至50 50 小时才进行激光照射。小时才进行激光照射。p此时病变组织的光敏剂浓变仍保持在较高水平，此时病变组织的光敏剂浓变仍保持在较高水平，而周边正常组织中的光敏剂浓度已降到低水平。而周边正常组织中的光敏剂浓度已降到低水平。选择这个时机照光，既可有效杀伤病变组织，选择这个时机照光，既可有效杀伤病变组织，又可减少对周边正常组织的损伤，争取获得最又可减少对周边正常组织的损伤，争取获得最佳的选择性杀伤效果。佳的选择性杀伤效果。PDT的主要临床适应症靶组织为靶组织为“薄层薄层”结构的疾病：结构的疾病：皮肤、皮肤、粘膜的浅表肿瘤、鲜红斑痣、视网膜黄粘膜的浅表肿瘤、鲜红斑痣、视网膜黄斑变性、动脉粥样硬化和
