血液系统疾病 第十二章骨髓增殖性肿瘤

作者:周晋单位:哈尔滨医科大学附属第一医院第十二章 骨髓增生性肿瘤第一节 真性红细胞增多症（PV）第二节 原发性血小板增多症（ET）第三节 原发性骨髓纤维化（PMF）重点难点熟悉了解骨髓增殖性肿瘤的定义，分类，临床表现，诊断与鉴别诊断，治疗骨髓增殖性肿瘤的病理生理和辅助检查，预后真性红细胞增多症第一节简称真红，是一种以获得性克隆性红细胞异常增多为主的慢性骨髓增殖性肿瘤（MNs）。其外周血血细胞比容增加，血液粘稠度增高，常伴有白细胞和血小板增高、脾大，病程中可出现血栓和出血等并发症。为获得性克隆性造血干细胞疾病，9095病人都可发现 JAK2 V617F 基因突变。内科学（第9版）一、定义二、发病机制1.神经系统表现头痛、眩晕、多汗、疲乏、健忘、耳鸣、眼花、视力障碍、肢端麻木与刺痛等症状。内科学（第9版）三、临床表现2.多血质表现皮肤和黏膜红紫，尤以面颊、唇、舌、耳、鼻尖、颈部和四肢末端为甚，眼结膜充血。内科学（第9版）三、临床表现3.血栓形成、栓塞和出血：血栓形成和梗死常见于脑、周围血管、冠状动脉、门静脉、肠系膜等；出血仅见于少数病人。4.消化系统：消化性溃疡。5.肝脾大：是本病的重要体征；脾大多为中、重度肿大，表面平坦，质硬，引起腹胀、纳差、便秘；若发生脾梗死，则引起脾区疼痛。6.其他：高尿酸血症，继发性痛风、肾结石及肾功能损害；高血压病；皮肤瘙痒。红细胞计数增高至（610）1012/L，血红蛋白增高至（170240）g/L，呈小细胞低色素性（由于缺铁），红细胞比容增高至0.60.8。网织红细胞计数正常。白细胞增多至（1030）109/L，中性粒细胞碱性磷酸酶积分增高。可有血小板增多，可达（3001000）109/L。内科学（第9版）四、实验室检查（一）血液各系造血细胞都显著增生，脂肪组织减少，粒红比例常下降，巨核细胞增生常较明显；铁染色显示贮存铁减少。血尿酸增加。可有高组胺血症和高组胺尿症。血清维生素B12及维生素B12结合力增加，血清铁降低。EPO减少。内科学（第9版）四、实验室检查（三）血液生化（二）骨髓多数病人造血细胞存在 JAK2 V617F 基因突变。确认是否有内源性红细胞集落形成。内科学（第9版）四、实验室检查（五）骨髓细胞体外培养（四）基因检测1.主要诊断指标:血红蛋白，男性165g/L，女性160g/L，或者血细胞压积，男性0.49，女性0.48，或者红细胞容积超过平均正常预测值的25%。骨髓活检提示相对于年龄而言的全髓细胞高增生，包括显著的红系、粒系增生和多形性、大小不等的成熟巨核细胞增殖。存在 JAK2 V617F 突变或者 JAK2 外显子12的突变。3.诊断条件：符合3项主要标准，或前2项主要标准和次要标准则可诊断。内科学（第9版）五、诊断和鉴别诊断2.次要诊断指标：血清EPO低于正常值。（一）诊断主要标准在以下情况不要求：如果主要标准和次要标准同时满足，且血红蛋白男性185g/L，女性165g/L，或血细胞压积男性0.55，女性0.49。1.继发性红细胞增多症：慢性缺氧状态，如高原居住、肺气肿、发绀性先天性心脏病、肺源性心脏病、慢性风湿性心脏瓣膜病等。大量吸烟使碳氧血红蛋白增高和异常血红蛋白病引起组织缺氧。分泌EPO增多的情况，如肾囊肿、肾盂积水、肾动脉狭窄等或患肝癌、肺癌、小脑血管母细胞瘤、子宫平滑肌瘤等肿瘤时。内科学（第9版）五、诊断和鉴别诊断2.相对性红细胞增多症：见于脱水、烧伤和慢性肾上腺皮质功能减退而致的血液浓缩。（二）鉴别诊断内科学（第9版）六、治疗（一）静脉放血每隔23天放血200400ml，直至血细胞比容在0.45以下。（二）血栓形成的预防口服小剂量阿斯匹林50100mg/d长期预防治疗。（三）细胞减少性治疗羟基脲；干扰素。（四）JAK2 抑制剂芦可替尼用于对羟基脲无应答或不耐受的病人。原发性血小板增多症第二节原发性血小板增多症（ET）为造血干细胞克隆性疾病，外周血血小板计数明显增高而功能异常，骨髓中巨核细胞增殖旺盛，约5070病人有 JAK2 V617F 基因突变。起病缓慢，早期可能无任何临床症状，仅在做血细胞计数时偶然发现。出血或血栓形成为主要临床表现，可有疲劳、乏力，脾大。内科学（第9版）一、定义二、临床表现血小板（10003000）109/L，涂片中血小板聚集成堆，大小不一，偶见巨核细胞碎片。聚集试验中血小板对胶原、ADP及花生四烯酸诱导的聚集反应下降，对肾上腺素的反应消失。白细胞增多（1030）109/L之间，中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。半固体细胞培养有自发性巨核细胞集落形成单位（CFU-Meg）形成，有利于本病的诊断。内科学（第9版）三、实验室检查（一）血液各系明显增生，以巨核细胞和血小板增生为主，巨核细胞体积较大，多为成熟型。骨髓活检有时伴轻至中度纤维组织增多。（二）骨髓约半数病人存在 JAK2 V617F 突变。内科学（第9版）三、实验室检查（三）基因有助于排除其他的慢性髓系疾病，如Ph染色体阳性有助于诊断CML等。（四）细胞遗传学1.主要诊断指标:血小板计数持续450109/L。骨髓活检示巨核细胞高度增生，胞体大、核过分叶的成熟巨核细胞数量增多，粒系、红系无显著增生或左移，且网状纤维极少轻度（1级）增多。不能满足BCR-ABL+CML、PV、PMF、MDS和其他髓系肿瘤的WHO诊断标准有JAK2、CALR 或 MPL 基因突变。3.诊断条件：符合4项主要标准或前3项主要标准和次要标准即可诊断。内科学（第9版）四、诊断和鉴别诊断2.次要诊断指标：有克隆性标志或无反应性血小板增多的证据。（一）诊断1.继发性血小板增多症慢性炎症疾病、急性感染恢复期、肿瘤、大量出血后、缺铁性贫血、脾切除术后或使用肾上腺素后。内科学（第9版）四、诊断和鉴别诊断2.其他骨髓增殖性肿瘤（二）鉴别诊断（一）抗血小板，防治血栓并发症小剂量阿司匹林50100mg/d。ADP受体拮抗剂（噻氯匹啶与氯吡格雷）。阿那格雷。内科学（第9版）五、治疗治疗原则年龄60岁，无心血管疾病史的低危无症状病人无需治疗。而年龄60岁，和（或）有心血管疾病史的高危病人则需积极治疗。内科学（第9版）五、治疗（二）降低血小板数血小板大于1000109/L，骨髓抑制药首选羟基脲。干扰素皮下注射，可用于孕妇。血小板单采术可迅速减少血小板量，常用于妊娠、手术前准备以及骨髓抑制药不能奏效时。原发性骨髓纤维化第三节原发性骨髓纤维化（PMF）是一种造血干细胞克隆性增殖所致的MPNs，表现为不同程度的血细胞减少和（或）增多、外周血出现幼红、幼粒细胞、泪滴形红细胞、骨髓纤维化和髓外造血，常导致肝脾肿大。骨髓造血干细胞异常克隆引起纤维母细胞反应性增生。增生的血细胞异常释放血小板衍化生长因子（PDGF）及转化生长因子（TGF-）等，刺激成纤维细胞分裂增殖及胶原合成增多，并在骨髓基质中过度积聚。肝、脾、淋巴结内的髓样化生是异常造血细胞累及髓外脏器的表现。约50%的纤维化期PMF病人存在 JAK2 V617F 点突变。内科学（第9版）一、定义二、发病机制1.贫血和脾大压迫引起的各种症状：乏力、食欲减退、左上腹疼痛内科学（第9版）三、临床表现3.骨骼疼痛和出血2.代谢增高表现：低热、盗汗、体重下降等4.痛风、肾结石1.正常细胞性贫血，外周血有少量幼红细胞。内科学（第9版）四、实验室检查3.白细胞数增多或正常，可见少数原始及幼粒细胞，中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。2.成熟红细胞形态大小不一，常发现泪滴形红细胞。4.晚期白细胞和血小板减少。（一）血液5.血尿酸增高。穿刺常呈干抽。疾病早期骨髓有核细胞增生，但后期显示增生低下。骨髓活检可见大量网状纤维组织，根据活检结果可将PMF分为4级内科学（第9版）四、实验室检查（二）骨髓分级所见特征MF-0无交叉分散的线型网硬蛋白，与正常骨髓一致MF-1许多交叉松散的网硬蛋白网，尤其在血管周围区域MF-2广泛交叉弥漫而密集的网硬蛋白增多，偶见常由胶原构成的灶性厚纤维束和（或）局灶性骨硬化MF-3广泛交叉的弥漫而密集的网硬蛋白增多，以及由胶原构成粗糙的厚纤维束，通常伴有骨硬化无Ph染色体；半数以上病人有 JAK2 V617F 突变。内科学（第9版）四、实验室检查（三）染色体表现类似骨髓穿刺涂片，提示髓外造血，巨核细胞增多最为明显且纤维组织增生。（四）脾穿刺有髓外造血，肝窦中有巨核细胞及幼稚细胞增生。（五）肝穿刺1.X线检查平片：早期可见骨小梁模糊或磨玻璃样改变；中期呈现骨硬化现象；晚期在骨密度增高的基础上出现颗粒状透亮区。2.磁共振成像对PMF的早期诊断敏感度很高。内科学（第9版）四、实验室检查（六）影像学检查1.主要指标:骨髓活检有巨核细胞增生和异型巨核细胞，常常伴有网状纤维或胶原纤维化，或无显著的网状纤维增多（MF-1），巨核细胞改变必须伴有以粒细胞增生且常有红系造血减低为特征的骨髓增生程度增高。不能满足PV、CML（BCR-ABL 融合基因阳性）、MDS或其他髓系肿瘤的诊断标准。有JAK2 V617F、CALR、MPL 基因突变，若无上述突变，则存在其他克隆性增殖标志（如ASXL1，EZH2，TET2，IDH1/IDH2，SRSF，SF3B1），或不满足反应性骨髓网状纤维增生的最低标准。pre-PMF确诊需要满足以下3项主要标准及至少1项次要标准内科学（第9版）五、诊断和鉴别诊断（一）诊断（2016 WHO诊断标准）内科学（第9版）五、诊断和鉴别诊断2.次要标准（以下检查需要连续检测两次）:贫血非其他疾病并发；白细胞计数11109/L；可触及的脾大；血清乳酸脱氢酶水平增高。（一）诊断（2016 WHO诊断标准）内科学（第9版）五、诊断和鉴别诊断1.主要标准有巨核细胞增生和异型巨核细胞，伴有网状纤维和（或）胶原纤维化（MF-2或-3）。和同pre-PMF。（一）诊断（2016 WHO诊断标准）Overt PMF确诊需要满足3项主要标准及至少1项次要标准2.次要标准（以下检查需要连续检测两次）同pre-PMF。骨髓病性贫血。1.与各种原因引起的脾大相鉴别。内科学（第9版）五、诊断和鉴别诊断2.血液系统肿瘤如CML、淋巴瘤、骨髓瘤等以及恶性肿瘤骨髓转移，可引起继发性骨髓纤维组织局部增生。（二）鉴别诊断（一）支持治疗输红细胞和血小板；注意铁负荷过重；重组人EPO；雄激素。内科学（第9版）六、治疗（二）缩小脾脏和抑制髓外造血沙利度胺、来那度胺、阿那格雷、羟基脲、马法兰等；干扰素和；活性维生素D3。治疗原则：无临床症状、病情稳定、可持续数年的病人不需特殊治疗。（三）脾切除指征：脾大引起压迫和（或）脾梗死疼痛难以忍受；无法控制的溶血、脾相关性血小板减少；门静脉高压并发食管静脉曲张破裂出血。内科学（第9版）六、治疗（五）造血干细胞移植是唯一可能根治本病的方法，但失败率高。减低剂量预处理（RIC）方案提高了成功率。（四）JAK2 抑制剂芦可替尼，治疗中度或高风险的骨髓纤维化，包括MPNs继发的骨髓纤维化。1.骨髓增殖性肿瘤（MPNs)指分化相对成熟的一系或多系骨髓细胞克隆性增殖所致的一组髓系肿瘤性疾病。2.临床有一种或多种血细胞增生，伴肝、脾或淋巴结肿大。3.典型MPNs可分为慢性髓系白血病（CML）、真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）、原发性骨髓纤维化（PMF），随病程进展部分可转化为其他疾病或各亚型之间相互转化。4.其中后三类疾病为Ph染色体阴性，多数病人可见 JAK2 基因的点突变。