无菌药品包装完整性测试---当前规范、常见误区、新发展
无菌产品包装完整性测试无菌产品包装完整性测试 -当前规范、常见误区、新发展当前规范、常见误区、新发展PDA 章节章节 2010年年5月月17日日RxPax, LLC, PDA Metro Chapter, May 20112无菌产品包装完整性测试无菌产品包装完整性测试 当前规范、常见误区、新发展当前规范、常见误区、新发展第1部分市场上无菌产品 与包装完整性有关的产品召回事件第2部分染色侵入法检漏 “最好的规范”？第3部分检漏方法最好的规范 验证概念第4部分检漏方法最好的规范 被证实的无损方法总结第第1部分市场上的无菌产品部分市场上的无菌产品 与包装完整性有关的产品召回事件RxPax, LLC, PDA Metro Chapter, May 20114最近与包装完整性有关的召回事件产品产品 AMO 完全多用途溶液召回公司召回公司/制造商制造商 召回公司：雅培医疗光学有限公司(AMO)，召回日期：2010年7月28日 制造商：西班牙先进医疗光学制造公司原因原因 在生产这些溶液时，使用了一定数量的不良的顶盖可能导致泄漏，使得 产品的无菌性被破坏，有菌的产品可能会导致眼睛感染，使得视力受损。产品售出数量产品售出数量 34,224 个RxPax, LLC, PDA Metro Chapter, May 20115最近与包装完整性有关的召回事件产品产品 咪达唑仑注射液, 美国药典, 2 mg/2 mL (1 mg/mL), 10 x 2 mL 单剂量无菌 单元，每盒带有卢尔接头召回公司召回公司/制造商制造商 召回公司：Hospira公司，召回日期：2010年6月29日 制造商：Hospira公司原因原因 在产品出售前质量流程不完善， 导致有裂纹的西林瓶破坏了产品的无菌性产品出售数量产品出售数量 840 箱RxPax, LLC, PDA Metro Chapter, May 20116最近与包装完整性有关的召回事件产品产品 肾上腺素注射，美国药典，自动注射器召回公司召回公司/制造商制造商 召回公司：Shionogi制药公司，召回日期：2010年10月28日 制造商：Hospira公司;飞利浦塑料公司原因原因 可能有一小部分保护针的护套有针眼产品售出数量产品售出数量 34,629 个RxPax, LLC, PDA Metro Chapter, May 20117最近与包装完整性有关的召回事件产品产品 注射用醋酸卡泊芬净，用于静脉注射，50mg召回公司召回公司/制造商制造商 召回公司：Merck公司，召回日期：2010年6月7日 制造商：Merck公司原因原因 缺乏无菌保证(有裂缝的瓶子)产品售出数量产品售出数量 482 个RxPax, LLC, PDA Metro Chapter, May 20118最近与包装完整性有关的召回事件产品产品 芮达注射器，234mg召回公司召回公司/制造商制造商 召回公司：Johnson公司，召回日期：2011年2月15日原因原因 可能有裂缝影响了药品的无菌性，裂缝被标签完全覆盖了，无法被用户检出。产品售出数量产品售出数量 70,000 个RxPax, LLC, PDA Metro Chapter, May 20119最近与包装完整性有关的召回事件产品产品 注射用胰高血糖素(源自rDNA),1毫克召回公司召回公司/制造商制造商 召回公司：诺和诺德公司，召回日期：2010年11月11日 制造商：丹麦诺和诺德公司原因原因 试剂盒里面装有胰高血糖素粉末的瓶子有裂纹产品售出数量产品售出数量 13,698 瓶RxPax, LLC, PDA Metro Chapter, May 201110最近与包装完整性有关的召回事件产品产品 自动注射器，50mg/mL，仅用于皮下注射召回公司召回公司/制造商制造商 Amgen公司，召回日期：2009年9月14日和2010年1月18日原因原因 注射器针筒边缘稍微偏离注射器针筒的中心线，导致注射器破坏或裂纹产品售出数量产品售出数量 2,948,741 注射器RxPax, LLC, PDA Metro Chapter, May 201111最近与包装完整性有关的召回事件产品产品 0.9% 氯化钠注射液，美国药典，无乳胶IV袋召回公司召回公司/制造商制造商 召回公司：Hospira公司，召回日期：2011年3月4日和2011年3月23日 制造商：Hospira公司原因原因 产品被重新召回是由于容器缺陷，袋子装有0.9%氯化钠注射液，美国药典溶液 可能会漏。泄漏的袋子可能会被污染。产品售出数量产品售出数量 518,376 袋RxPax, LLC, PDA Metro Chapter, May 201112最近与包装完整性有关的召回事件产品产品 TPN全注射营养袋召回公司召回公司/制造商制造商 Baxa公司，召回日期：2009年11月12日和2009年11月17日原因原因 TPN袋子由于封口不足可能漏液产品售出数量产品售出数量 5,513 箱 (美国)； 353 箱 (国际)RxPax, LLC, PDA Metro Chapter, May 201113最近召回事件总结最近召回事件总结企业总是面临与包装完整性有关的召回事件多种包装类型受到影响注射器，墨盒西林瓶IV袋滴眼液瓶当前检漏和包装开发规范不能有效预防大的召回事件第二部分第二部分染色侵入法检漏染色侵入法检漏“最好的规范”？RxPax, LLC, PDA Metro Chapter, May 201115染色侵入法测试染色侵入法测试也许大多数常见的依赖染色侵入测试的制药检漏方法并不能代表“最好的规范”为什么？缺少验证 标准染色方法-美国药典/欧洲药典,ISO标准 公司特定的方法验证研究表明灵敏度和可靠性欠缺例如例如RxPax, LLC, PDA Metro Chapter, May 201116染色侵入法比较染色侵入法比较方法参数方法参数USP 31 Ph.Eur. 3.2.9ISO 8362-5 Annex CModified ISO染色液染色液0.1% 亚甲基蓝水溶液-25 KPa30 min30 min目视检测真空度真空度保持时间常压保持时间检测方法真空度真空度保持时间常压保持时间检测方法-27 KPa10 min30 min-37 KPa30 min30 minH. Wolf, et al, PDA J Pharm Sci & Technol., 63, 2009, p. 489 - 498RxPax, LLC, PDA Metro Chapter, May 201117测试样品测试样品 BD 玻璃注射器玻璃注射器, 1mL, 押针押针, 填充水填充水RxPax, LLC, PDA Metro Chapter, May 201118染色侵入法比较染色侵入法比较检测条件研究测试样品 1mL水填充注射器含有和不含有亚甲基蓝 已知的阴性对照用来比较测试安排 3个测试地点，3个检测站，10个检测人员 10秒步调，随机，盲样 检测站差异：光照类型，强度，位置 背景角度和位置结果检出限从检出限从0.2ppm到到0.5ppmH. Wolf, et al, PDA J Pharm Sci & Technol., 63, 2009, p. 489 - 498RxPax, LLC, PDA Metro Chapter, May 201119染色侵入法比较染色侵入法比较玻璃注射器缺陷由玻璃注射器缺陷由Lenox Laser制造制造124名义孔径名义孔径 10 µ m136名义孔径名义孔径 15 µ m106107名义孔径名义孔径 5 µ m20美国美国/欧盟药典染色试验欧盟药典染色试验 (-27kPa 10 min, 常压 30 min)YES (染料可见染料可见) or NO (不可见不可见)测试样品测试样品阴性对照阴性对照5 µm10 µm15 µm1号检测员号检测员2号检测员号检测员3号检测员号检测员NoNoNoNoNoNoNoNoNoNoYesYesYesNoNoNoYesYesYesYesNoNoNoNoNoNoYesYesNoNoYesYesYesNoNoNoYesYesYesYesNoNoNoNoNoYesYesYesNoYesYesYesYesYesNoYesYesYesYesRxPax, LLC, PDA Metro Chapter, May 2011YesH. Wolf, et al, PDA J Pharm Sci & Technol., 63, 2009, p. 489 - 498RxPax, LLC, PDA Metro Chapter, May 201121美国美国/欧盟药典染色侵入测试样品欧盟药典染色侵入测试样品阴性对照阴性对照10 µ m5 µ m15 µ mH. Wolf, et al, PDA J Pharm Sci & Technol., 63, 2009, p. 489 - 498RxPax, LLC, PDA Metro Chapter, May 201122ISO 染色试验染色试验 (-25kPa 30 min, 常压 30 min)YES (染料可见染料可见) or NO (不可见不可见)测试样品测试样品阴性对照阴性对照5 µ m10 µ m15 µ mInspector 1Inspector 2Inspector 3NoNoNoNoNoNoNoNoNoNoYesYesYesNoNoYesYesYesYesYesNoNoNoNoNoNoNoYesNoNoYesYesYesNoNoYesYesYesYesYesNoNoNoNoNoNoYesYesYesNoYesYesYesYesNoYesYesYesYesYesH. Wolf, et al, PDA J Pharm Sci & Technol., 63, 2009, p. 489 - 498RxPax, LLC, PDA Metro Chapter, May 201123MODIFIED ISO 染色试验染色试验 (-37kPa 30 min, 常压 30 min)YES (染料可见染料可见) or NO (不可见不可见)测试样品测试样品阴性对照阴性对照5 µ m10 µ m15 µ mInspector 7Inspector 8Inspector 10NoNoNoNoYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesNoYesNoYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesNoNoYesYesNoYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesH. Wolf, et al, PDA J Pharm Sci & Technol., 63, 2009, p. 489 - 498RxPax, LLC, PDA Metro Chapter, May 201124Modified ISO 染色侵入测试样品染色侵入测试样品5 µ m阴性对照阴性对照10 µ m15 µ mH. Wolf, et al, PDA J Pharm Sci & Technol., 63, 2009, p. 489 - 498RxPax, LLC, PDA Metro Chapter, May 201125染色侵入测试染色侵入测试比较研究观察检测员能力差异标准检测条件没有定义标准方法缺乏灵敏度、可靠性优化方法导致假阳性没有报道染色侵入优势没有报道染色侵入优势RxPax, LLC, PDA Metro Chapter, May 201126染色侵入测试染色侵入测试其他缺点假阴性风险 蛋白质堵塞泄漏通道，阻止染料侵入 染料在更大的体积中稀释了 染料可能随着时间褪色
