信号转导概述

综述内容包括：综述内容包括：摘要，关键词，文献综述，参考文献摘要，关键词，文献综述，参考文献综述要求：使用统一试卷纸（统招和在职研究生试卷纸不同）综述要求：使用统一试卷纸（统招和在职研究生试卷纸不同）注明姓名、学号、专业注明姓名、学号、专业 手写手写交卷时间：统一（交卷时间：统一（2013.1.4.2013.1.4.教学六楼教学六楼64286428房间，登记）房间，登记）考试要求结合讲授的专题内容和专业研究方向写一篇综述结合讲授的专题内容和专业研究方向写一篇综述“Whatispopularinresearchtoday？”-NIH主要关注主要关注疾病：疾病：癌症（癌症（cancer）心脑血管病（心脑血管病（cardiovasculardiseases）爱滋病和肝炎等传染病爱滋病和肝炎等传染病（infectiousdiseases：AIDS，hepatitis）主要研究方向：主要研究方向：细胞周期调控（细胞周期调控（cellcyclecontrol）；）；细胞凋亡（细胞凋亡（cellapoptosis）；）；细胞衰老（细胞衰老（cellularsenescence）；）；信号转导（信号转导（signaltransduction）；）；DNA的损伤与修复（的损伤与修复（DNAdamageandrepair）全世界自然科学研究中论文发表最集中的四个领域：全世界自然科学研究中论文发表最集中的四个领域：细胞信号转导细胞信号转导（signaltransduction）；细胞凋亡细胞凋亡（cellapoptosis）；干细胞干细胞（stemcell）；基基因因组组与与后后基基因因组组学学研研究究（genomeandpost-genomicanalysis）。Nobel prizes awarded for research in signal transductionNobel prizes awarded for research in signal transduction2002S.Brenner,H.R.Horvitz,J.E.SulstonM&PApoptosis2001L.H.Hartwell,R.T.Hunt,P.M.NurseM&Pkeyregulatorsofthecellcycle2004RichardAxel，LindaB.BuckM&PSmellingmechanism细胞信号转导概述细胞信号转导概述生化与分子生物学研究所生化与分子生物学研究所田克立田克立2012.112012.11直接联系直接联系间隙连接间隙连接细胞表面分子介导细胞表面分子介导间接联系间接联系(化学通讯化学通讯)通过通过化学化学信号分子信号分子的作的作用用细胞间通讯方式细胞间通讯方式间接联系间接联系 多细胞生物体主要通过分多细胞生物体主要通过分泌各种化学物质，对自身和其泌各种化学物质，对自身和其它细胞的代谢和功能进行调节，它细胞的代谢和功能进行调节，以适应内外环境改变。以适应内外环境改变。根据细根据细胞分泌化学信号分子作用方式胞分泌化学信号分子作用方式或至靶细胞距离的远近，可分或至靶细胞距离的远近，可分为：为：内分泌信号内分泌信号 旁分泌信号旁分泌信号(自分泌信号自分泌信号)神经递质神经递质外源化学信号分子经过多种相关成分参与的跨细外源化学信号分子经过多种相关成分参与的跨细胞膜的传递，最终引起细胞应答效应，这一过程胞膜的传递，最终引起细胞应答效应，这一过程称为称为信号转导（信号转导（signaltransduction）。细胞内多种相关成分通过特异细胞内多种相关成分通过特异识别和相互作用，连续转换、识别和相互作用，连续转换、传递信号所形成的复杂级联，传递信号所形成的复杂级联，称为称为信号转导途径信号转导途径（signaltransductionpathway）。细胞信号转导的一般规律细胞信号转导的一般规律信号的发生和终止迅速信号的发生和终止迅速 小分子反应；双向都有酶促反应；蛋白变构等小分子反应；双向都有酶促反应；蛋白变构等级联放大效应级联放大效应交叉联系；交叉联系；交叉对话交叉对话（CROSS-TALK）胞外信号分子胞外信号分子受体受体靶细胞内靶细胞内信号转导级联通路信号转导级联通路信号转导分子化学变化与激活信号转导分子化学变化与激活(如磷酸化如磷酸化/去磷酸化、多聚体形成等去磷酸化、多聚体形成等)激活的信号转导分子进入胞核激活的信号转导分子进入胞核改变关键酶活性而调节代谢反应改变关键酶活性而调节代谢反应的速度、方向；调节质膜离子通的速度、方向；调节质膜离子通道或载体蛋白的开放、关闭等。道或载体蛋白的开放、关闭等。进入胞核的信号分子作用于基因转录调控区进入胞核的信号分子作用于基因转录调控区基因表达改变基因表达改变 代谢、增殖、分化、凋亡、应激等细胞效应。代谢、增殖、分化、凋亡、应激等细胞效应。ororlossdisease细胞外信号分子细胞外信号分子1激素激素:胰岛素胰岛素2.生长因子生长因子:EGF,PDGF,NGF3细胞因子：干扰素，细胞因子：干扰素，TNF，白介素，白介素4神经递质神经递质:乙酰胆碱乙酰胆碱5.死亡分子死亡分子:FasL6粘附分子粘附分子:钙粘蛋白钙粘蛋白,凝集素凝集素7应激信号应激信号:7.7.生物体可接受的多种物理、化学等刺激信号，生物体可接受的多种物理、化学等刺激信号，包括引起视觉、嗅觉、味觉、触觉的光线信号、包括引起视觉、嗅觉、味觉、触觉的光线信号、气味、味道分子等。气味、味道分子等。这些刺激信号这些刺激信号需要再转换为细胞能直接感受的需要再转换为细胞能直接感受的特定化学信号分子，产生细胞应答。特定化学信号分子，产生细胞应答。受体（受体（receptor）是细胞膜上或细胞内能识别生物活性分子并与之特异结是细胞膜上或细胞内能识别生物活性分子并与之特异结合的生物大分子，它们具有下列相互关联的功能：合的生物大分子，它们具有下列相互关联的功能：识别和结合：能特异识别并高亲和性地结合配体；识别和结合：能特异识别并高亲和性地结合配体；转导信号：受体转导信号：受体-配体相互作用可启动级联反应，将细配体相互作用可启动级联反应，将细胞外的信号传递至效应器胞外的信号传递至效应器,如酶和离子通道等，使之发生如酶和离子通道等，使之发生构象或活性的改变构象或活性的改变,从而产生一系列相应的生物学效应。从而产生一系列相应的生物学效应。绝大多数受体是蛋白质，绝大多数受体是蛋白质，个别是糖脂。个别是糖脂。受体的分类：受体的分类：膜受体膜受体 G蛋白偶联受体（七跨膜蛋白偶联受体（七跨膜螺旋受体）螺旋受体）单跨膜单跨膜螺旋受体螺旋受体 配体依赖性离子通道受体配体依赖性离子通道受体 胞内受体（胞浆，核）胞内受体（胞浆，核）N-连接的糖基化序列连接的糖基化序列Asn-X-Ser/Thr有高度保守的半胱氨酸残基有高度保守的半胱氨酸残基(在在2-AR受体为受体为Cys106 和和Cys184),形成分子内的二硫键，形成分子内的二硫键，维持蛋白质胞外结构域的正确构象，维持蛋白质胞外结构域的正确构象，是是GPCR家族的共同特征。家族的共同特征。C 末端和胞内第三环含有多个末端和胞内第三环含有多个Thr 和和Ser 残基，可被残基，可被PKC、PKA 和和G 蛋白蛋白偶联受体激酶（偶联受体激酶（GRK）磷酸化，与受）磷酸化，与受体失敏、内吞等调节过程有关。体失敏、内吞等调节过程有关。当配体与细胞表面受体结合后，它们的当配体与细胞表面受体结合后，它们的相互作用引起受体构象改变，使之能与相互作用引起受体构象改变，使之能与细胞膜内的细胞膜内的G蛋白相互作用，形成高亲蛋白相互作用，形成高亲和力的配体和力的配体-受体受体-G 蛋白复合体。蛋白复合体。配体包括：配体包括：生物胺：如肾上腺素、组胺、生物胺：如肾上腺素、组胺、5-羟色胺、乙酰胆碱；羟色胺、乙酰胆碱；感觉刺激：如光和感觉刺激：如光和气味；气味；脂类衍生物：前列腺素、白三烯、脂类衍生物：前列腺素、白三烯、血小板活化因子等；血小板活化因子等；肽类：如胰高血糖素肽类：如胰高血糖素、缓激肽、缓激肽、ACTH、甲状旁腺素、甲状旁腺素、血管紧张素血管紧张素和和抗利尿激素抗利尿激素等。等。（GPCR）PLCACsignal transduction pathway introduced by GPCR-+-R2-R，M-R1-R，ET-RGs Gi Gq cAMP PIP2IP3Ca2+releasedDAG(DG)PKC PKA TargetproteinGenetranscriptionTargetproteinCaMSignaltransductionbythe7TMreceptorishalted：(1)bydissociationofthesignalmoleculefromthereceptor(2)byphosphorylationofthecytoplasmicC-terminaltailofthereceptorandthesubsequentbindingof-arrestin.n 具有内在酶活性跨膜受体：自身磷酸化，磷酸化其他底物具有内在酶活性跨膜受体：自身磷酸化，磷酸化其他底物 1）蛋白酪氨酸激酶：）蛋白酪氨酸激酶：PDGF-R,insulin-R,EGFR，FGF-R 2）蛋白丝）蛋白丝/苏氨酸激酶：转化生长因子、活化素受体等苏氨酸激酶：转化生长因子、活化素受体等 3）酪氨酸磷酸酶：）酪氨酸磷酸酶：CD45等等 4）鸟苷酸环化酶：利钠肽等）鸟苷酸环化酶：利钠肽等n 不具有内在酶活性不具有内在酶活性,通过偶联可溶通过偶联可溶TPK激酶转导信号：激酶转导信号：可溶可溶TPK激酶包括激酶包括JAK,Src等等单跨膜单跨膜螺旋受体螺旋受体(一一)蛋白酪氨酸激酶受体（蛋白酪氨酸激酶受体（RTKRTK）该家族包括胰岛素受体和多种生长因子受体，如表皮该家族包括胰岛素受体和多种生长因子受体，如表皮生长因子（生长因子（EGFEGF）受体、成纤维细胞生长因子（）受体、成纤维细胞生长因子（FGFFGF）受体、）受体、血小板衍生生长因子（血小板衍生生长因子（PDGFPDGF）受体、肝细胞生长因子）受体、肝细胞生长因子(HGF)(HGF)受体（受体（MetMet）、血管内皮生长因子（）、血管内皮生长因子（VEGFVEGF）受体等等。）受体等等。大多数大多数RTKRTK由一条多肽链构成，但由一条多肽链构成，但MetMet及其家族由一条短的及其家族由一条短的链通过二硫键与跨膜的链通过二硫键与跨膜的链连接，而胰岛素受体则由两链连接，而胰岛素受体则由两对对链通过二硫键连接成链通过二硫键连接成2 22 2四聚体。四聚体。具有内在酶活性的单跨膜受体具有内在酶活性的单跨膜受体 胞外结构域胞外结构域 跨膜区域跨膜区域 近膜结构域近膜结构域 蛋白酪氨酸激酶结构域蛋白酪氨酸激酶结构域保守序列保守序列GlyXGlyXXGlyX15-20Lys是结合是结合ATP的部位的部位 激酶插入序列激酶插入序列（PDGF 和和FGF）含自身磷酸化位点含自身磷酸化位点 羧基末端尾巴羧基末端尾巴(含自身磷酸化位点含自身磷酸化位点)配体诱导的激酶激活和信号转导是由配体诱导的激酶激活和信号转导是由受体的寡聚化受体的寡聚化而而介导的。配体与受体结合后，各受体二聚化的模式不同。介导的。配体与受体结合后，各受体二聚化的模式不同。受体结合二聚化的配体，进受体结合二聚化的配体，进而产生可调节的信号，如而产生可调节的信号，如PDGF受体。受体。胰岛素受体由杂四聚体组成，胰岛素受体由杂四聚体组成，当配体与受体结合后，诱导由当配体与受体结合后，诱导由二硫键稳定的二硫键稳定的2 个个二聚体发二聚体发生变构作用继而改变复合物内生变构作用继而改变复合物内部的构象，激活激酶活性。部的构象，激活激酶活性。Activated TPK-Rs can activate many target enzymes/proteins such as Ras,AC,PI-PLC,PLA,etc.活