临床弥漫大B细胞淋巴瘤分型、形态学分类、分子遗传学特征、发病机理及治疗

临床弥漫大B细胞淋巴瘤分型、形态学分类、分子遗传学特征、发病机理及治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤最常见的类型，约占30-40，亚洲国家多大于40%。DLBCL是一组大细胞、侵袭性的恶性淋巴瘤，中位发病年龄65岁，超过一半DLBLC患者可以使用标准R-CHOP方案治愈，但大约30至40患者会发展为复发/难治性肿瘤。DLBCL可原发于淋巴结或胃肠道、中枢神经系统、皮肤、纵膈和骨骼等几乎全身各个部位。DLBCL也可从惰性淋巴瘤转化而来，比如慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤等。DLBCL分型DLBCL形态学分类弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）由大或中等大小的肿瘤性B细胞组成，可以细分为中心母细胞型，免疫母细胞型和间变型3类。 表2 形态学分类及特点DLBCL免疫表型DLBCL表达CD45和CD45泛B细胞标志物如CD20，CD22，CD79a和PAX-5。表面或胞质免疫球蛋白可变地存在。其他阳性标记物包括CD10，BCL6和BCL2。表3 免疫标记和频率图2 DLBCL， GCB亚型:a淋巴瘤细胞浸润淋巴结(H&E)b淋巴瘤细胞CD20阳性c许多肿瘤细胞GCET1阳性dMUM1染色阴性图3 DLBCL， ABC亚型:a 淋巴母细胞浸润淋巴结(H&E).b淋巴瘤细胞CD20阳性c许多肿瘤细胞GCET1阳性dMUM1核染色强阳性图4 DLBCL， 双表达，a淋巴瘤细胞浸润淋巴结(H&E) b淋巴母细胞CD20阳性c40%细胞显示核MYC阳性d淋巴瘤细胞BCL2强阳性DLBCL分子遗传学特征及发病机理近年来，随着基因芯片技术和免疫组化技术的发展，将DLBCL分为生发中心型（GCB）和非生发中心型（non-GCB）两类。基因表达分析显示，t(14;18)  (q32;q21)易位累及bcl-2基因，只见于GCB型。3q27易位累及bcl-6，可见于30%40%的DLBCL。MYC基因在DLBCL中重排率为10%-15%。DLBCL的分子发病机制主要涉及BCL6，BCL2和MYC的重排，最终导致生发中心细胞或B细胞起源的恶性克隆性的转化和扩增。基因表达分子分析将DLBCL分为3个主要亚型 - 生发中心B（GCB）DLBCL，活化的B细胞样（ABC）DLBCL和原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBL）。图5 在癌症数据库的体细胞突变登记目录中弥漫性大B细胞淋巴瘤中50个突变最多的基因 表4  DLBCL的生发中心B细胞样（GCB）和活化B细胞样（ABC）、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBL）亚型的遗传损伤概述注：ABC=活化的B细胞样，BCR=B细胞受体，DLBCL=弥漫性大B细胞淋巴瘤，GCB=生发中心B细胞样，PMBL=原发性纵膈B细胞淋巴瘤DLBCL治疗根据疾病不同分型和分期，选择相应的治疗方案，常见的联合化疗组合有： 1、R-CHOP加入抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗的环磷酰胺，多柔比星，长春新碱和泼尼松； 2、R-ACVBP（利妥昔单抗，多柔比星，环磷酰胺，长春地辛，博莱霉素和泼尼松）； 3、DA-EPOCH-R（剂量调整的依托泊苷，泼尼松，长春新碱，环磷酰胺和多柔比星与利妥昔单抗）； 4、Obinutuzumab（GA101)-CHOP）；目前正处在对DLBCL进行精确治疗的时代，其中亚型特异性治疗将是第一步，高度选择性地针对不同的细胞通路的治疗可为利妥昔单抗时代化疗失败复发患者提供希望。DLBCL预后预后指数（NCCN IPI）根据以上标准分为四个级别：低危0-1分，低中危 2-3分，中高危 4-5分; 高危6分 表6 总生存率影响因素比对注：double hit lymphoma（DHL，双打击淋巴瘤），double expression lymphoma（DEL，双表达淋巴瘤）此外CD37阳性预测DLBCL生存率明显提高，优于其他GCB-DLBCL预后因素。GCB和ABC-DLBCL中CD37丢失是R-CHOP耐药的重要危险因素。具有MYC/BCL2共表达的DLBCL患者表现出差的预后和高风险的基因表达特征。CD30的表达定义弥漫性大B细胞淋巴瘤的一个新亚组，具有良好的预后和独特的基因表达特征。