药监系统官方培训 体外诊断试剂临床试验及核查概况-北京医疗器械审评中心

体外诊断试剂临床试验及核查概况北京市医疗器械技术审评中心 孙嵘2018年5月123IVD概念及法规IVD临床试验要求IVD临床核查要求一、什么是体外诊断试剂?IVD（in vitro diagnostic products）试管（源于拉丁语“玻璃”）体外诊断试剂注册管理办法第一章 第三条本办法所称体外诊断试剂，是指按医疗器械管理的体外诊断试剂，包括在疾病的预测、预防、诊断、治疗监测、预后观察和健康状态评价的过程中，用于人体样本体外检测的试剂、试剂盒、校准品、质控品等产品。可以单独使用，也可以与仪器、器具、设备或者系统组合使用。无创血糖仪？按照药品管理的用于血源筛查的体外诊断试剂和采用放射性核素标记的体外诊断试剂，不属于本办法管理范围。RUO research use onlyIUO Investigational use onlyASR与RUO/IVD的关系 分析物特异性试剂(Analyte Specific Reagents,ASRs)FDA指南中ASRs被定义为“抗体、特定的蛋白受体、配体、核酸序列以及其他类似试剂，它们可特异性地与样品中底物相互结合或发生化学反应，其目的在于诊断应用以识别和量化生物样本中单个化学底物或配体”。ASRs是由FDA监管的医疗产品。它们既服从于包括现行药品生产质量管理规范的通用管理规定，同时也受限于ASR特定条列。FDA认为RUO标记的产品尚处于实验室开发阶段，因此并不能代表产品可以作为一种有效的体外诊断产品。RUO试剂则只能用于科学研究不适用于临床诊断。FDA认为IUO标记的产品正处于临床研究开发阶段。处于该阶段的产品正在进行安全性和有效性测试，即正在受试人群中测试产品的临床性能特征和预期疗效。这些产品必须标示“仅用于临床研究使用。本产品的性能特征尚未确认。”标记IVD和ASR的试剂均可用于体外临床诊断，IVD和ASR的一个重要差别在于，IVD试剂通常作为一个试剂盒或一套系统来完成诊断任务，因此通常包含产品的推荐用途、适应症、使用说明和性能特点等。而ASR则针对某种特异性的活性物质，并且用于鉴别一种特定的疾病或疾病状态。ASR/RUO/IVD 申请IVD级试剂时，试剂厂商需向FDA提供颇为繁琐的510(k)报告，与药物的审批相同，审批周期和步骤相对复杂。申请ASR级试剂时，试剂厂商只需向FDA证明此试剂具有诊断某种疾病的活性成分即可，此类产品在符合规定的临床实验室中使用时，可用于体外临床诊断。RUO级试剂则不需向FDA申请，当然同时也不能用于体外临床诊断。关于免疫组化试剂？一抗（ASR）（常规）医疗器械法规体外诊断试剂法规体外诊断试剂注册管理办法医疗器械注册管理办法体外诊断试剂注册管理办法修正案医疗器械注册申报资料要求和批准证明 体外诊断试剂注册申报资料要求和批准文件格式证明文件格式体外诊断试剂临床试验技术指导原则免于进行临床试验的体外诊断试剂临床评价资料基本要求（试行）医疗器械临床评价技术指导原则体外诊断试剂不适用：体外诊断试剂专有：医疗器械临床试验质量管理规范医疗器械通用名称命名规则医疗器械分类规则体外诊断试剂说明书编写指导原则医疗器械分类目录(2017版)注册申报规范 RPS（Regulated Product Submission）-IMDRF体外诊断试剂管理归属历史情况 1985年我国第一部药品管理法将生物类的诊断试剂按药品管理(即诊断药品)。2002年9月17日,SDA下发关于体外诊断试剂实施分类管理的公告，规定对体外生物诊断试剂按药品进行管理，体外化学及生化诊断试剂等其他类别的诊断试剂均按医疗器械进行管理，并列举了具体类别。2007年6月1日,SFDA实施的体外诊断试剂注册管理办法（试行）明确规定，除了依据药品管理法实施条例以及放射性药品管理办法等上位法或特别规章，对用于血源筛查的体外诊断试剂和放射性核素标记的体外诊断试剂产品作为药品监管外，其他体外诊断试剂产品全部按医疗器械注册管理。国家法定用于血源筛查的品种：输血、供血、血站A、B、O血型定型试剂；乙肝表面抗原酶联免疫诊断试剂（HBsAg ELISA）；窗口期过长丙肝病毒抗体酶联免疫诊断试剂（HCV Ab ELISA）；艾滋病毒抗体酶联免疫诊断试剂（HIV Ab ELISA）；梅毒诊断试剂。依据：卫生部文件关于对用于供血员血样检测的体外免疫诊断试剂实行批批国家检定的通知（卫药发1994第10号）、关于抗A、抗B血型定型试剂定点生产问题的通知（卫药发1995第26号）以及SFDA关于开展生物制品批签发工作相关事宜的通知（国食药监注2004第509号）新生儿血型鉴定？体外诊断试剂注册管理办法修正案2017年1月25日将第二十条第一款修改为：“本办法第十七条、第十八条、第十九条所述的体外诊断试剂分类规则，用于指导体外诊断试剂分类目录的制定和调整，以及确定新的体外诊断试剂的管理类别。国家食品药品监督管理总局可以根据体外诊断试剂的风险变化，对分类规则进行调整。”本修正案自公布之日起施行。关于征求过敏原等三类体外诊断试剂分类调整意见的函(食药监械管便函201663号)关于过敏原类、流式细胞仪配套用、免疫组化和原位杂交类体外诊断试剂产品属性及类别调整的通告（2017年226号）过敏原：全II类；流式：34:7:76；组化：14:0:268（III类:II类:I类）123IVD概念及法规IVD临床试验要求IVD临床核查要求已发布的与IVD临床相关的法规文件2014.102014.102015.52015.72016.62016.52016.52016.52016.92017.102017.112017.11体外诊断试剂注册管理办法体外诊断试剂临床试验技术指导原则医疗器械临床评价技术指导原则IVDIVD不适用不适用关于医疗器械临床试验备案有关事宜的公告医疗器械临床试验质量管理规范（GCP）医疗器械临床试验现场检查程序医疗器械临床试验现场检查要点医疗器械临床试验检查结果判定原则（征求）总局关于发布第二批免于进行临床试验医疗器械目录的通告总局关于发布第三批免于进行临床试验医疗器械目录的通告医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法免于进行临床试验的体外诊断试剂临床评价资料基本要求(试行)15个品种116个品种体外诊断试剂注册管理办法第五章 临床评价（第28条 第40条）（条款数仅次于第六章产品注册17条）临床试验 体外诊断试剂临床试验技术指导原则临床评价免于进行临床试验的体外诊断试剂临床评价资料基本要求(试行)临床豁免IVD注册管理办法第三十五条 申请进口体外诊断试剂注册，需要提供境外的临床评价资料。申请人应当按照临床评价的要求，同时考虑不同国家或者地区的流行病学背景、不同病种的特性、不同种属人群所适用的阳性判断值或者参考区间等因素，在中国境内进行具有针对性的临床评价。注：明确进口体外诊断产品需要进行临床试验/评价。IVD注册管理办法第三十七条 由消费者个人自行使用的体外诊断试剂，在临床试验时，应当包含无医学背景的消费者对产品说明书认知能力的评价。注1：此条为新增要求！注2：可参考自测用血糖监测系统注册申报资料指导原则IVD注册管理办法第四十条 开展体外诊断试剂临床试验，应当向申请人所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门备案。接受备案的食品药品监督管理部门应当将备案情况通报临床试验机构所在地的同级食品药品监督管理部门和卫生计生主管部门。国家食品药品监督管理总局和省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门根据需要对临床试验的实施情况进行监督检查。注：临床备案及临床核查。新旧法规对IVD产品临床试验要求的变化内容原法规要求新法规要求时间 注册检测与临床试验无顺序要求 注册检验合格的方可进行临床试验机构 省级医疗卫生单位协议 需要提交取得资质的临床试验机构不需提交签章 临床试验主管部门临床试验机构必须经伦理委员会同意，可经同意后免于知情同意（伦理批件）伦理 可免伦理，出具声明备案 无需需备案所有试验数据，需由临床试验操作者、复核者签字，临床试验机构盖章（封面盖章和骑缝章）。试验无明确说明数据增加消费者个人自行使用的IVD应进行说明书认知能力的评价；针对不同变更情形明确试验样本数量。（一）临床试验资料1.伦理委员会同意临床试验开展的书面意见；2.临床试验方案；3.各临床试验机构的临床试验报告；4.对所有临床试验结果的总结报告（牵头单位或申请人）；5.临床试验报告附件。（二）临床评价国家食品药品监督管理总局发布的免于进行临床试验的体外诊断试剂目录中的产品，应当提交相应的临床评价资料。依据相应指导原则（如有），通过对涵盖预期用途及干扰因素的临床样本的评估、综合文献资料、临床经验数据等产品安全性和有效性数据，对体外诊断试剂的临床性能进行的评价资料，以及所使用临床样本的来源信息。注1：免临床试验并非免于提交临床数据注2：医疗器械临床评价技术指导原则未包含体外诊断试剂（三）进口产品还应当提交在境外完成的临床试验资料或境外临床使用情况的总结报告。（四）校准品、质控品不需要提供临床试验资料。（五）临床试验机构盖章是指临床试验机构公章。注：关于体外诊断试剂临床试验机构盖章有关事宜的公告（第154号）国家食品药品监督管理总局关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（2014年第44号）中的临床试验机构盖章，可以是临床试验机构的，也可以是临床试验基地的公章。国家食品药品监督管理总局二一五年九月九日临床试验机构 第三类体外诊断试剂-不少于3家（含3家）第二类体外诊断试剂-不少于2家（含2家）体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可（2018.12.31前可沿用原要求）。申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员及仪器设备，并能够确保该项试验的实施。食药监械管2014144号：省级以上.医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法（2017年第145号）（食药总局与卫计委联合发布）2018.1.1实施 开展医疗器械临床试验的医疗机构和其他承担体外诊断试剂临床试验的血液中心和中心血站、设区的市级以上疾病预防控制中心、戒毒中心等非医疗机构应当按照本办法实行备案。常规要求：医疗机构执业资格、二级甲等以上资质、符合GCP的伦理委员会、主要研究者应当具有高级职称 对列入需进行临床试验审批目录的第三类产品，应当在三级甲等医疗机构专业范围内开展临床试验；开展创新医疗器械产品或需进行临床试验审批的第三类医疗器械产品临床试验的主要研究者应参加过3个以上医疗器械或药物临床试验等。2018年1月1日至2018年12月31日，体外诊断试剂临床试验申办者还可以选择省级卫生医疗机构开展临床试验；对于特殊使用目的体外诊断试剂，可以在符合要求的市级以上的疾病预防控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等机构开展临床试验。（要求“能够开展伦理审查工作”）时间节点？关于医疗器械（含体外诊断试剂）注册申报有关问题的公告（第129号）一、关于临床评价资料相关要求（一）体外诊断试剂注册食品药品监管总局关于实施和有关事项的通知（食药监械管2014144号，以下简称“通知”）第七条第三款中规定：“办法实施后，体外诊断试剂应当在注册检验合格后进行临床试验。如临床试验协议在办法实施前已经签署，注册检验前进行的临床试验，其临床试验报告可作为注册申报资料予以提交，并同时提交临床试验协议”。凡在2014年10月1日前已经签订了至少1家临床试验协议的，临床试验资料的伦理、签章、注册检验时间等要求提交形式，均可执行原要求。临床试验资料中“伦理委员会同意临床试验开展的书面意见”应当由所有临床试验机构出具。“通知”第七条第三款有关临床试验机构的规定中明确：“对于特殊使用目的的产品，可以在符合要求的市级以上的疾控中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等机构开展体外诊断试剂临床试验”。对于上述无临床试验机构伦理委员会的机构，开展体外诊断试剂临床试验，应当由临床试验机构出具无