药监系统官方培训 体外诊断试剂临床评价要求及实例解读

体外诊断试剂临床评价要求及实例解读2016.11.苏州1 形势：保证用械安全有效，对临床评价提出了更加规范和严格的要求，无论是对于申请人、临床机构、审评人员及核查人员。真实、合规、科学2 真实；试验过程、细节可重现溯源性符合实际情况：eg.温度记录表进货、仪器进出场、试验持续时间伦理学后，样本收集时间3 合规性与科学性：技术审评内容4 合规：体外诊断试剂注册管理办法（总局令第5号）体外诊断试剂注册申报资料要求 体外诊断试剂临床试验技术指导原则 已发布的指导原则 特殊情况：应向司里请示，如检测场地等5 科学：试验方案设计考察Maker的临床意义：eg.用药指导？监测？鉴别辅助诊断？公认及明确的maker不能刻意模糊和混淆，应按照真实临床用途进行申报，用药指导不能申报为辅助诊断。6 科学：试验方案设计金标准：各家操作、所用试剂一致已上市产品对比：预期用途、批准范围（核对批件及SFDA版说明书）、试剂批准样本类型、疾病范围、仪器限定适用范围等7 样本：阳性样本和统计学计算阳性样本：通常情况特殊情况：位点（只要不是大样本筛查，阳性样本应满足统计学要求）如是罕见病，有多种注册途径：创新、应急、优先审评8 样本：不同样本？eg.不同采样方式是否获得同样的标本物质；在该标本物质中待测物浓度是否有差别。9 统计学：提交散点图，看分布是否均匀（高、中、低）Cutoff值附近样本，统计数量及结果；分段不同有不同的临床意义的情况10 病例报告表：编号、数值、临床诊断、阴阳性、双人签字 机构：相应的科室和人员。重要！11新增内容 一、与金标准对比，需以测序法、GC-MS等需要专门的设备仪器及实验条件，且大部分临床试验机构不具备检测条件，临床试验机构可委托专门机构，但申请人直接委托的检测结果不得作为临床试验数据提交。12 二、试剂与配套仪器开展临床试验问题：应当在该机构同时开展，如无法选取配套仪器机构应选择已上市/豁免仪器使用，机构与申请人签订使用协议，确保试验数据可追溯，在试验方案、报告中说明。13 三、注册过程中启动调查核实程序14内 容 法规依据 临床试验（和许可事项变更下的临床试验）eg 常见问题15法规依据 体外诊断试剂注册管理办法（总局令第5号）体外诊断试剂注册申报资料要求 体外诊断试剂临床试验技术指导原则 已发布的指导原则16 第五章 临床评价IVD临床评价是指申请人或备案人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者预期用途进行确认的过程。免于进行临床试验的IVD目录由总局制定、调整并公布17 不同包装规格 临床试验机构：数量、资质、临床试验样品三类不少于3家，二类不少于2家 罕见病及突发公共卫生事件急需18 临床试验报告分别出具。申请人或临床试验单位进行汇总完成总结报告。消费者自行使用的，应当包含无医学背景消费者对产品说明书认知能力的评价19法规依据 体外诊断试剂注册管理办法（总局令第5号）体外诊断试剂注册申报资料要求 体外诊断试剂临床试验技术指导原则 已发布的指导原则20资料形式 1.伦理委员会书面意见 2.方案及报告签章要求：临床试验机构公章 3.报告附件：数据（需由临床试验操作者、复核者签字，临床试验机构盖章）4.校准品、质控品不需要提供临床试验资料21法规依据 体外诊断试剂注册管理办法（总局令第5号）体外诊断试剂注册申报资料要求 体外诊断试剂临床试验技术指导原则 已发布的指导原则22体外诊断试剂临床试验技术指导原则 临床试验方案1.一般信息（产品信息、临床试验开展时间和人员、申请人信息）2.临床试验的背景资料3.试验目的4.试验设计5.评价方法6.统计方法7.对临床试验方案修正的规定8.临床试验涉及的伦理问题和说明9.数据处理与记录保存10.其他需要说明的内容23 试验方法 1.新研制体外诊断试剂的临床试验 金标准 受试者 同步盲法：在资料中的体现24 2.“已有同品种批准上市”产品 对比试剂的选择 受试者25 变更申请中涉及的产品 变更后产品与变更前产品或已上市同类产品进行对比试验，证明二者等效26总样本量 三类：至少1000例 二类：至少200例 PCR法检测病原体：至少500例 流式：至少500例 免疫组化：临床治疗用药相关或新的临床意义标志物：至少1000；与辅助诊断、鉴别诊断相关：至少500例。27 血型：至少3000。新研制体外诊断试剂产品：至少100028 变更事项相关：1.如条件优化、增加与原样本类型具有可比性的其他样本类型：三类产品至少为200例，二类产品至少为100例，在至少2家（含2家）临床试验机构开展；2.变更抗原、抗体等主要原材料供应商、阳性判断值或参考区间等，应根据实际情况酌情增加样本总数。29临床试验报告（一）首篇（二）正文 1.1 1.2 1.3 试验管理：对试验管理结构的描述。主要研究者、主要参加人员、实验室质量控制、统计/数据管理情况以及试验中发生的问题及处理措施。30 1.4 试验设计（1）样本量及样本量确定的依据。（2）样本选择依据、入选标准、排除标准和剔除标准。（3）样本采集、保存、运输方法等。（4）“金标准”或对比试剂的确立。（5）临床试验用所有产品的名称、规格、来源、批号、效期及保存条件，对比试剂的注册情况。（6）质量控制方法。对质量控制方法进行简要的阐述。（7）临床试验数据的统计分析方法。（8）试验过程中方案的修改。31 1.5 临床试验结果及分析 定性产品 定量产品32附件 3.1 临床试验中所采用的其他试验方法或其他诊断试剂产品的基本信息，如试验方法、诊断试剂产品来源、产品说明书及注册批准情况。3.2 临床试验中的所有试验数据，需由临床试验操作者、复核者签字，临床试验机构盖章（封面盖章和骑缝章）。3.3主要参考文献。3.4 主要研究者简历。3.5 申请人需要说明的其他情况等。33法规依据 体外诊断试剂注册管理办法（总局令第5号）体外诊断试剂注册申报资料要求 体外诊断试剂临床试验技术指导原则 已发布的指导原则34已发布的指导原则 肿瘤标志物类 肿瘤个体化治疗相关基因 药物滥用检测试剂 流式细胞仪配套用 病原体IgM HIV Torch系列抗体 过敏原 HPV 乙肝病毒核酸测定/分型 丙肝病毒核酸测定 35方法例数阳性样本干扰1000HIV-1 400例第三代发光类试 至少剂类风湿因子对于我国流行的（RF+）,HIV相关主要基因型（至 病毒，孕妇样本少3种）每种不 等。举例 HIV少于10例。经过全面验证的阳转血清至少5套。1000HIV-1 400例第四代发光类试 至少剂类风湿因子对于我国流行的（RF+）,HIV相主要基因型（至 关病毒，孕妇样少3种）每种不 本等。少于10例。经过全面验证的阳转血清盘至少10套。至少10份单独抗原阳性样本。36方法例数阳性样本干扰核酸检测(NAT)（定 至少500量）HIV-1 450例对于我国流行的主 HIV相关病毒。要基因型（至少3抗病毒治疗药物、种）每种不少于30例，应具有统计学意义。核酸检测(NAT)（定 至少500性）HIV-1 300例对于我国流行的主 HIV相关病毒。要基因型（至少3抗病毒治疗药物、种）每种不少于30例，应具有统计学意义。免疫印记（WB）至少1000HIV-1 400例类风湿因子（RF+）,相关病毒，孕妇样本等。对于我国流行的主要基因型（至少3种）每种不少于10例。37方法例数阳性样本干扰基因耐药突变至少500HIV-1 450例抗病毒治疗药物、对于我国流行的主 相关病毒。要基因型（至少3种）每种不少于30例，应具有统计学意义。蛋白酶基因区存在典型的耐药突变的样本至少100例。逆转录酶基因区存在典型的耐药突变的样本至少300例。38 肿瘤个体化用药 如采用测序方法作为比对，应提供以下关于测序部分的详细试验资料 1.测序方法原理、测序仪型号、测序试剂及消耗品的相关信息。2.测序方法所用引物相关信息，如基因区段选择，分子量、纯度、功能性实验等资料。引物设计应合理涵盖考核试剂扩增的靶核酸区段、位点、及所有突变类型。3.对所选测序方法的分析性能进行合理验证，尤其是最低检测限的确认，建议将所选测序方法与申报试剂的相关性能进行适当比对分析。4.测序方法应建立合理的阳性质控品和阴性质控品对临床样本的检测结果进行质量控制。5.提交有代表性的样本测序图谱及结果分析资料。39常见问题 数据分散40 各类型样本例数欠缺 不同采样方式41 基因分型试剂各种情形阳性应满足统计学要求42 临床预期用途的泛泛化，如“辅助诊断”，实则该类试剂临床公认用于用药指导，需要与适用药物的样本进行部分临床药物代谢酶系列：CYP2C1943讨 论 无已上市产品比对？已批准上市产品作为对照的意义：方法被确立、性能经过充分评估、临床已应用可以作为参照系。所选对比在境外上市？公认方法/金标准试剂？全新方法灵敏度更高？行不行？充分的证据，1.证明对照方法/试剂的科学严谨性（性能、所检标志物）,2.性能的评价及确立44 无疑，这将是更加需要被验证充分的临床试验well validated45 临床试验核查要点 2016年医疗器械临床试验现场检查要点（2016年5月18日，征求意见稿）体外诊断试剂部分46临床核查 数据溯源 过程记录：样本、仪器、试剂采集、储存、使用 编盲问题 执行方案的符合性：对比试剂、复核、第三方试剂 方案的修改、备案47实例：HLA-DQB1核酸分型检测试剂盒(PCR-SBT法)临床试验总结报告：请按照产品说明书【实验结果的解释】对结果进行分群细化统计。请提供在临床试验机构进行的临床试验资料不少于200例，应包括常见的骨髓移植类型；按照说明书声称，增加器官移植病例至少满足统计学要求。48 沙眼衣原体(CT)核酸检测试剂盒(PCR-荧光法)（1）应统计本次临床研究入组临床样本的背景信息。统计应分为不同样本类型进行分别统计。（2）请重新提交临床研究原始资料，应包括年龄，型别，临床症状等。（3）请在方案中明确疾病组入选标准，人群选择依据。49 临床试验应符合流行性感冒病毒核酸检测试剂注册申报资料指导原则的要求：（1）若本产品适用多于一种的样本类型，应以一种为主完成完整的临床试验和数据统计，其他样本类型分别完成至少200例试验，每种样本类型阳性样本不少于100例。若本产品仅适用于一种样本类型，请临床研究单位确认本次临床试验所采用的样本类型。（2）请按照上述指导原则的要求补充一定数量新鲜样本进行本产品与流感病毒分离培养方法的对比试验，每种样本类型不少于30例病毒培养阳性样本。（3）临床试验数据汇总表中请补充临床诊断信息，并经操作者和复核者签字。（4）临床试验报告中缺少附件（所用试剂说明书），请补充提交，并请注意，对比试剂的适用范围、检测性能等应适合于本次临床试验。（5）临床试验中阳性样本应包括本产品适用的甲流病毒不同亚型，阴性样本中应考虑的交叉反应的验证需要。请确认本次临床试验的样本是否符合要求，如是，可在临床试验数据汇总表格中补充相关信息，并在统计分析中分别统计，若否，请相应补充样本。上述临床试验补充资料应经临床机构签章。50 1.完善试验结果与肺癌分期的相关性分析资料，应从肺癌分期（IIV期）、病理分型（小细胞肺癌、非小细胞肺癌）及部位（中央型、周围型）等角度进行统计分析。每一分期、每一病理分型及每一部位肺癌均应包括一定数量的病例，其中应包括大量的早期病例。2.良性病变的入组人员病种应分类区分，不同的良性病例均应包括一定数量的病例，并分别进行统计分析。3.病例选择：病例应根据声称的产品预期用途进行选择，应符合产品的适用人群，确诊的肺癌病例应只包括少数病例，请补充适用病例至1000例，所有病例均应有最后明确的诊断结果。请根据临床试验统计分析结果，确认产品用途。4.临床试验数据表应包括患者的年龄、性别、病理类型、分期、发病部位、临床诊断等具体信息，应有实验人员、复核人员签名及单位盖章。51（1）总结报告统计有误，请重新提供。（2）明确适用的样本类型，应与产品说明书及性能评估等其他技术资料保持一致，应保证主要样本类