结直肠癌肝转移的转化治疗
结直肠癌肝转移的转化治疗既往研究报道，手术完整切除是结直肠癌肝转移(colorectal cancer liver metastases，CRLM)获得治愈可能的唯一机会，与单纯姑息治疗相比，肝转移病灶手术切除可以有效改善患者的生存期。既往数据显示，发现肝转移时，只有20%25%的结直肠癌患者初始可以接受肝转移病灶手术治疗，其余75%80%的患者无法行手术治疗，其中原因包括转移病灶体积过大、数目过多、侵犯多个肝段、广泛的肝外转移等。这些初始无法行手术切除的肝转移患者，如转移病灶仅限于肝脏、肝脏和肺部，都可以作为潜在可切除患者。目前尚无明确的标准来区分这些患者中哪部分可能只适合姑息治疗，而哪部分可以接受转化治疗获得手术机会。潜在可切除患者可以通过化疗联合靶向治疗转化后再行手术切除，可以有效改善生存期，其术后5年累积生存率与初始肝转移病灶手术切除患者相似。因此，转化治疗是潜在可切除肝转移患者有效改善生存的重要手段。目前，奥沙利铂和伊立替康联合氟尿嘧啶类药物的化疗方案仍是转化治疗的基础。一项治疗初始不可切除CRLM的临床研究，通过伊立替康联合氟尿嘧啶/亚叶酸钙方案转化治疗后，有32.5%(13/40)的患者最终接受了肝转移病灶切除手术。一项期临床研究，42例初始不可切除肝转移患者通过奥沙利铂联合氟尿嘧啶(FOLFOX)方案化疗后，25例(60%)患者肿瘤不同程度缩小，17例(40%)患者最终接受手术治疗。另一项研究纳入1104例患者，通过奥沙利铂为主的化疗进行转化治疗，最终有138例(12.5%)患者成功转化并进行了后续手术治疗，术后患者的5年累积生存率达到了22%。在奥沙利铂联合伊立替康联合氟尿嘧啶类(FOLFOXIRI)三药联合方案的转化治疗方面，临床研究证实三药联合方案比FOLFOX或伊立替康联合氟尿嘧啶类(FOLFIRI)两药联合方案更优，FOLFOXIRI与两药的R0切除率为10%和4%(P0.08)9。有研究报道，FOLFOXIRI组与FOLFIRI组R0切除率为15%比6%(P<0.05)，FOLFOXIRI组与FOLFIRI组5年累积生存率分别为15%、8%，总生存期为23.4、16.7个月。上述研究数据均证实，FOLFIRI方案和FOLFOXIRI方案都可以用于CRLM的转化治疗，FOLFOXIRI疗效要优于两药方案，但同时也意味着更多的不良反应。因此，FOLFOXIRI仅适用于年龄较轻、体力状况评分较好、可耐受强烈化疗的患者，治疗期间需要密切监测患者的不良反应情况。高反应率的方案一般意味着更高的R0切除率，而在化疗基础上联合靶向药物可以明显提高初始不可切除CRLM患者的反应率，从而提高R0切除率。前期研究报道，FOLFOX或FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗RAS/BRAF基因野生型且左半结肠癌和直肠癌的患者有效。RAS基因野生型患者，FOLFOX或FOLFIRI联合西妥昔单抗，切除率从32%上升至60%(P<0.05)。另一项随机对照研究，与单纯采用FOLFOX或FOLFIRI化疗相比，联合西妥昔单抗使接受根治性手术患者比例从13%上升到29%，R0切除率从7.4%上升到25.7%。有研究报道，FOLFOXIRI加用西妥昔单抗具有较高的客观缓解率和R0切除率，但是与单纯FOLFOXIRI对比是否可以进一步提高转化率尚无报道。相关数据显示，贝伐珠单抗联合FOLFOX或FOLFIRI化疗也可以有效提高切除率。与奥沙利铂联合氟尿嘧啶(mFOLFOX6)联合贝伐珠单抗比较，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗总切除率(61%比49%)和R0切除率(49%比23%)更高。基于FIRE-3研究和CALGB80405研究数据，RAS基因野生型患者中，FOLFOX或FOLFIRI联合西妥昔单抗反应率高于联合贝伐珠单抗，但并未转化为更高的切除率。因此，化疗联合靶向药物可以有效提高转化率，对于RAS/BRAF基因野生型左半结肠癌和直肠癌，FOLFOX或FOLFIRI联合西妥昔单抗选择更佳，而对于RAS/BRAF基因野生型右半结肠癌患者、RAS或BRAF基因突变的患者，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗转化效率更高可作为首选，FOLFOX/奥沙利铂联合卡培他滨/FOLFIRI分别联合贝伐珠单抗作为次选。但因前者会带来更多的安全性问题，应选择年龄较轻、体力状况评分较好、可耐受强烈化疗的患者。在一些小样本研究中，肝动脉插管化疗和肝动脉栓塞化疗同样可以达到较高的反应率和R0切除率。有研究报道对于巨大肝转移瘤，肝动脉插管化疗和肝动脉栓塞化疗可以达到更好的缩瘤效果，从而为手术切除创造条件。但目前该类研究数据相对有限，针对结直肠癌潜在可切除肝转移瘤的治疗更多处于探索阶段。在开始转化治疗后，肝转移病灶是否可手术切除的再评估一般需要每2个月进行1次，主要由多学科团队中的放射影像科医师和肝胆外科医生共同阅片并判断。一旦判断为转化成功，即安排落实后续手术治疗方案。前期研究证实，在开始转化治疗后的1216周肿瘤达到最大程度缩小。因此开始治疗4个月后如果再次评估无法手术治疗，通常认为后续转化成功的机会很小。在评估过程中，由于受到实体瘤疗效评价标准的限制，特别针对使用抗血管治疗药物的患者，影像科医生需要从病灶性质改变而不是单纯从病灶大小来评估治疗的有效性。另外，由于长期化疗可能引起肝窦扩张、肝脂肪样变性甚至脂肪性肝炎，为避免过度肝损伤影响手术和增加围手术期死亡率和并发症，建议在患者评估为可切除时，尽快行手术切除。总之，目前针对仅有肝转移或肝肺转移的结直肠癌患者，都应给予转化治疗的机会，争取获得R0切除或者无疾病状态的机会。根据原发病灶位置、肿瘤分子生物学特征以及患者的体力状况等，选择合适的化疗及靶向药物进行系统转化治疗可以提高反应率，从而提高手术率，延长患者生存期。
