（优质）铂类药物详解-历史、发展、适应症与溶媒

目录一、作用机制与发展史11、顺铂12、卡铂13、奈达铂24、奥沙利铂25、洛铂3二、临床应用31、顺铂32、卡铂43、奈达铂44、奥沙利铂44、洛铂4三、药品调配与使用5顺铂5卡铂5奈达铂5奥沙利铂6洛铂6一、作用机制与发展史铂类抗癌药物属于细胞周期非特异性药物，主要通过进入肿瘤细胞后与DNA 形成Pt-DNA加合物，从而介导肿瘤细胞坏死或凋亡，进而产生抗癌效果。1、 顺铂顺铂的化学结构是简单的平面四方形，以二价铂为中心，两个氨基为配体，同时连接两个氯作为离去基团。顺铂的临床应用范围广泛，但是其缺点也日益突出。首先，使用顺铂若干次后，肿瘤组织产生耐药性，包括内源性耐药和获得性耐药。其顺铂水化代谢过程中产生的大量氧自由基可引起肾损伤，且毒性与顺铂在细胞内的累积直接相关。研究表明，顺铂-DNA加合物的数量越多，对细胞毒性作用越大。2、卡铂卡铂在顺铂结构基础上保留了两个氨基，以双羧酸基团螯合配位取代了之前的两个氯,此举是基于包含顺铂在内的铂配合物的抗癌机制和离去基团水合速率的高低，而这两者都直接影响到铂类配合物的毒性强弱。卡铂的水合速率为10-8/s，相比顺铂的大幅10-5/s下降，对正常细胞的毒性也明显降低，无顺铂突出的肾毒性，但与顺铂具有相同的载体基团，与顺铂具交叉耐药性。3、奈达铂奈达铂结构上以乙醇酸取代顺铂分子上的两个氯离子，具有良好的水溶性（顺铂的10倍），且改变了药物在肾脏的分布，使其对比顺铂和卡铂而言具有更小的肾毒性。顺铂耐药者使用奈达铂仍有效。4、奥沙利铂奥沙利铂保持了顺铂的顺式结构，以铂为中心，保留了双羧酸螯合基团，以草酸基作为离去基团。引入的疏水性二氨基环己烷配体，阻止了修复蛋白与DNA的结合，因此奥沙利铂成为第一个抵抗肿瘤细胞耐药性的铂类药物。奥沙利铂通过核DNA加合物的形成干扰 DNA复制和转录系统。尽管与其他铂化合物相比，奥沙利铂的耐受性更好，但它仍然存在一些毒副作用，如一、二代铂类所没有的神经毒性。 5、洛铂洛铂的双氨基配体为S，S或R，R构型的1，2-二甲胺环丁烷，为1:1非对映异构体混合物，具有抗瘤谱广、抗瘤活性强及毒副作用低等优点。洛铂毒性与卡铂相似，与顺铂无交叉耐药性。 洛铂对肝癌细胞的敏感性高于顺铂，有良好的溶解度，易与碘油等药物乳化形成“油包药”微粒而在病灶中充分沉积，且pH值接近人体正常生理值，经肝动脉导管注射不会引起动脉刺激性痉挛，给药方便，在国内被推荐用于经导管动脉化疗栓塞术（TACE）。二、临床应用铂类药物作为基本药物被广泛用于肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、结直肠癌和头颈部肿瘤等常见恶性肿瘤的治疗。1、顺铂顺铂是多种实体瘤的一线用药，常与其他细胞毒性药物联合用于治疗。如睾丸癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、胃癌、肺癌、软组织肿瘤及骨肉瘤、非霍奇金淋巴瘤等。还可作为放疗增敏剂，增加肿瘤细胞对放疗的敏感性，放疗同时给药可加强对肺癌、食管癌、头颈部肿瘤的局部进展的控制。2、卡铂广谱，主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、头颈部鳞癌等，也可用于非小细胞肺癌、膀胱癌、子宫颈癌、黑色素瘤、子宫内膜癌等。在不耐受顺铂引起的肾功能损害、顽固的恶心、明显听力损伤或神经病变的患者，可作为顺铂的有效替代药物。3、奈达铂日本生产的二代铂类药，主要用于食管癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌。在亚洲应用广泛，而在欧美应用很少。广谱性不如顺铂，疗效也未超过顺铂。但其胃肠道和肾毒性较小，可以用于顺铂不能耐受的老年患者。4、奥沙利铂主要用于结直肠癌晚期一二线治疗和术后辅助治疗， 如FOLFOX方案，也应用于卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤等。与顺铂无交叉耐药。4、洛铂主要用于治疗乳腺癌、小细胞肺癌、慢性粒细胞白血病。有研究显示，TACE 使用注射用洛铂可显著提高肝癌患者的生存期，同时并不明显增加术后并发症的发生率，是最适合 TACE 治疗的铂类制剂。三、药品调配与使用顺铂高浓度氯离子使顺铂更稳定，推荐用含氯（氯化钠溶液或葡萄糖氯化钠溶液）作为溶媒1、滴注时间在6h以上时，需注意避光输注2、当顺铂的剂量50mg/m2时，需水化3、高浓度顺铂（0.5mg/ml）属发疱剂，静脉输注过程中应严密注意，防止药液外渗卡铂用5%葡萄糖注射液溶解本品，浓度为10mg/ml，再加入5%葡萄糖注射液250500ml中静脉滴注，最低稀释至0.5mg/ml，15min输注完毕。1、在存放与滴注时均应避免直接的日光照射2、卡铂是血管刺激剂，静脉输注过程中应注意防止外渗 奈达铂临用前，用0.9%生理盐水溶解后，再稀释至500ml，静脉滴注，滴注时间不少于1h，滴完再继续点滴输液1000ml以上1、在存放与滴注时均应避免直接的日光照射2配置时不可与其它药物混合滴注，也不宜混合使用氨基酸输液、pH值5以下的酸性输液3、奈达铂是血管刺激剂，静脉输注过程中应注意防止外渗奥沙利铂将奥沙利铂溶于5%葡萄糖溶液250ml至500ml中（以便达到0.2mg/ml以上的浓度），持续静脉滴注2-6小时1、配置时不可与其它任何药物混合或经同一个输液通道同时使用2、不得用盐溶液溶解或稀释3、奥沙利铂是血管刺激/发疱剂，静脉输注过程中注意防止外渗洛铂注射用水溶解成10mg/ml，1分钟以内静脉推注；或100ml溶媒进一步稀释，10min以上静脉滴注1、避免用氯化钠溶液溶解，这样可能会增加洛铂的降解2、洛铂是血管刺激剂，静脉输注过程中应注意防止药液外渗