27-抗心绞痛药
第28章 抗心绞痛药 Antiangina Agents1 心绞痛Angina pectoris是冠心病的常见症状，因冠脉供血不足，心肌急剧、暂时缺血与缺氧引起的临床综合征特点：阵发性胸骨后方紧缩或压榨性疼痛，可放射至心前区与左上肢1.1 分类（WHO）劳累性心绞痛诱因：心肌需氧量增加（劳累、情绪激动）缓解：休息或舌下含硝酸甘油又分稳定型（最常见）、初发型和恶化型 （不稳定型）心绞痛自发性心绞痛:无明显诱因特点：疼痛时间长且重，不易为硝酸甘油缓解。包括卧位型、变异型、中间综合征和梗死后心绞痛混合性心绞痛:由劳累性和自发性心绞痛混合出现特点：心肌需氧量增加或无明显增加时都可发生1.2 病因心绞痛主要是由于心肌氧供需失衡抗心绞痛药调整氧供需平衡，主要降低心肌耗氧量冠状动脉粥样硬化斑块变化、血小板聚集和血栓形成是诱发不稳定型心绞痛的重要因素，临床应用抗血小板药、抗血栓药，有助心绞痛缓解2 抗心绞痛药硝酸酯类受体阻断药钙通道阻滞药2.1 硝酸酯类硝酸甘油硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯戊四硝酯硝酸甘油nitroglycerin特点起效快疗效确切经济方便，最常用基本作用：松弛血管平滑肌，改善体循环和冠脉循环药理作用降低心肌耗氧量扩张静脉，降低前负荷:舒张动脉，降低后负荷降低对心脏区域性耗氧量的影响，增加缺血区的PO2药理作用改变心肌血液重分布，增加缺血区灌注选择性扩张冠脉大输送血管，增加缺血区血流量刺激侧支循环或使已有的侧支循环开放，增加缺血区血流灌注药理作用降低左心室充盈压，增加心内膜供血保护缺血的心肌细胞，减少缺血损伤NO，PGI2等释放改善传导，减少并发症作用机制硝酸酯类进入细胞释放出NO增加细胞内cGMP：激活cGMP依赖蛋白激酶，抑制收缩蛋白降低胞内游离钙，导致平滑肌松弛体内过程舌下含化易经口腔粘膜吸收，且可避免 “首关效应”的影响。生物利用度为80%，含服后1-2分钟起效，持续20-30min经皮肤吸收，用软膏或贴膜剂，可持续较长的有效浓度肝脏代谢，肾脏排泄临床应用迅速缓解各类心绞痛的发作舌下含服硝酸甘油片（坐位含服）缩小急性心梗梗死范围 血压过低者禁用（因冠脉灌注压过低，冠脉血流减少，反而加重缺血）治疗心衰不良反应血管扩张所引起的不良反应大剂量引起高铁血红蛋白血症可致体位性低血压及晕厥（对心梗而致的胸痛者有危险）采取卧位可缓解颅内压高及青光眼者忌用连续应用2-3周可出现耐受性（可能与SH基减少有关），并存在交叉耐受性，停药1-2周后可消失硝酸异山梨酯；戊四硝酯属长效硝酸酯类，预防心绞痛发作舌下含服起效慢，对制止心绞痛发作的疗效不如硝酸甘油可靠无首关效应，口服后血浓度高，t1/2约4-5小时，持续作用达8小时肾上腺素受体阻断药普萘洛尔Propranolol药理作用受体阻断作用，负性肌力、频率作用可减少心肌耗氧改善心肌缺血性供血因降低心肌耗氧量，扩张冠脉，血液流向扩张的缺血区心率减慢，舒张期延长，增加缺血心内膜血流增加缺血区侧支循环临床应用对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛对伴有心律失常及高血压者变异型心绞痛不宜应用缩小心梗的梗死区（不宜常用）临床应用受体阻断药和硝酸酯类合用（普萘洛尔+硝酸异山梨酯）优点：协同降低耗氧量受体阻断药对抗硝酸酯类所引起的反射性心率加快硝酸酯类可缩小受体阻断药所致的心室容积增大和心室射血时间延长副作用减少缺点：两类药都可降压。如血压下降过多，对心绞痛不利。一般宜口服给药，逐渐增加剂量，逐渐减量，如突然停用可导致心绞痛加剧或/和诱发心肌梗死禁用普萘洛尔对以下患者禁用：心功能不全支气管哮喘、哮喘既往史心动过缓者2.3 钙拮抗药抑制钙离子内流作用。常用于抗心绞痛的有硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓及普尼拉明药理作用降低心肌耗氧量 使心肌收缩力减弱，心率减慢，血管平滑肌松弛，血压下降，心脏负荷减轻，从而使心肌耗氧减少舒张冠状血管 扩张输送血管及小阻力血管，增加缺血区的灌注增加侧支循环，改善缺血区的供血和供氧保护缺血心肌细胞 心肌缺血时，可增加细胞膜对Ca2+通透性或干扰其外排，使胞内Ca2积聚，特别使线粒体内Ca2+超负荷，从而失去氧化磷酸化的能力，促使细胞死亡抑制血小板聚集临床应用对变异型心绞痛疗效好，对稳定型及心梗等有效硝苯地平对变异型心绞痛最有效（伴高血压患者尤适），对稳定型心绞痛也有效，对急性心梗能促进侧支循环，缩小梗死区，与受体阻断药合用提高疗效维拉帕米对稳定型心绞痛有效，疗效近似普萘洛尔，与受体阻断药合用起协同作用，但两药合用可显著抑制心肌收缩力及传导系统，故合用要慎重。伴心衰、窦房结或明显房室传导阻滞的心绞痛患者应禁用临床应用地尔硫卓对变异型、稳定型和不稳定型心绞痛都可应用，其作用强度介于上述两药之间。扩张冠状动脉作用较强，但降压作用小伴房室传导阻滞或窦性心动过缓者慎用，又因抑制心肌收缩力，心衰患者也应慎用第27章 抗动脉粥样硬化药 Antiatherosclerotic Drugs动脉粥样硬化动脉粥样硬化的基本过程包括：调血脂药抗氧化药多烯脂肪酸类血管内皮保护药1 调血脂药他汀类（HMG-CoA还原酶抑制剂）洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀胆汁酸结合树脂考来烯胺、考来替泊苯氧酸类氯贝特、吉非贝齐、苯扎贝特、非诺贝特烟酸血脂以胆固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）为核心，外包胆固醇（Ch）和磷脂（PL）构成球形颗粒。再与载脂蛋白（apo）相结合，形成脂蛋白溶于血浆进行转运与代谢。脂蛋白可分为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）等。凡血浆中VLDL、IDL、LDL及apo B浓度高出正常为高脂蛋白血症，易致动脉粥样硬化。HDL、apo A浓度低于正常，也为动脉粥样硬化危险因子。分型分型脂蛋白变化脂蛋白变化血脂变化血脂变化ICMTGTCIIaLDLTCIIbVLDL及及LDLTGTCIIIIDLTGTCIVVLDLTGVCM及及VLDLTGTC对血浆脂质代谢紊乱，首先要调节饮食，食用低热卡、低脂肪、低胆固醇类食品，加强体育锻炼及克服吸烟等不良习惯。如血脂仍不正常，再用药物治疗。凡能使LDL、VLDL、TC（总胆固醇）、TG、apo B降低，或使HDL、apo A升高的药物，都有抗动脉粥样硬化作用。THANK YOUSUCCESS2022/5/2338可编辑1.1 HMG-CoA还原酶抑制剂HMG-CoA=3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A，3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme AHMG-CoA还原酶抑制剂最早是从霉菌培养液中提取，有美伐他汀（mevastatin）、乐伐他汀（lovastatin）、以后又有美伐他汀的羟基化、甲基化衍生物普伐他汀（pravastatin）、塞伐他汀（simvastatin）美伐他汀药效弱而不良反应多，未用于临床药理作用能明显降低血浆TC和LDL-c.患者每天服用本类药物1040mg,血浆TC与LDL-c可下降20%40%。如与胆汁酸结合树脂合用，作用更强，也使VLDL明显下降，对TG作用较弱，可使HDL-c上升。能抑制肝脏合成胆固醇的限速酶HMG-CoA还原酶活性，从而阻断HMG-CoA向甲基二羟戊酸转化，使肝内胆固醇合成减少。由于肝内胆固醇含量下降，可解除对LDL受体基因抑制，使LDL受体合成增加，从而使血浆中LDL、IDL大量被摄入肝脏，使血浆LDL-c、IDL-c降低，由于肝脏胆固醇减少，使VLDL合成减少。降LDL-c作用以乐伐他汀最强，普伐他汀最弱。体内过程乐伐他汀和塞伐他汀口服后在肝脏将内酯环打开才转化成活性物质。用药后1.32.4小时血药浓度达到高峰。原药和代谢活性物质与血浆蛋白结合率为95%左右。大部分药物分布于肝脏，随胆汁排出。临床应用对原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、型高脂蛋白血症，以及糖尿病性、肾性高脂血症均为首选药物。对纯合子家族性高胆固醇血症无降低LDL-c功效，但可使VLDL下降。不良反应本类药物不良反应轻。约10%患者有轻度胃肠症状、头痛或皮疹。少数患者有血清转氨酶、碱性磷酸酶、肌磷酸激酶升高和肌肉触痛。超大剂量乐伐他汀可引起狗白内障，临床应用尚未发现，但应注意。1.2 胆汗酸结合树脂考来烯胺（cholestyramine,消胆胺）和考来替泊（降胆宁，colestipol）都为碱性阴离子交换树脂，不溶于水，不易被消化酶破坏。药理作用能明显降低血浆TC和LDL-c（LDL-胆固醇）浓度，轻度增高HDL浓度口服不被消化道吸收，在肠道与胆汁酸形成络合物随粪排出，故能阻断胆汁酸的重吸收。由于肝中胆汁酸减少，使胆固醇向胆汁酸转化的限速酶7羟化酶更多地处于激活状态，肝中胆固醇向胆汁酸转化加强。胆汁酸也是肠道吸收胆固醇所必需，树脂与胆汁酸络合，也影响胆固醇吸收以上作用使肝中胆固醇水平下降，肝脏产生代偿性改变：肝细胞表面LDL受体数量增加，促进血浆中LDL向肝中转移，导致血浆LDL-c和TC浓度下降羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-Co A）还原酶（肝脏合成胆固醇限速酶）活性增加，使肝脏胆固醇合成增多因此，本类药物与HMG-CoA还原酶抑制剂合用，降脂作用增强临床应用用于a型高脂血症，47天生效，2周内达最大效应，使血浆LDL、胆固醇浓度明显降低对纯合子（homozygous）家族性高血脂症，因患者肝细胞表面缺乏LDL受体功能，本类药物无效不良反应常致恶心、腹胀、便秘等长期应用，可引起脂溶性维生素缺乏考来烯胺因以氯化物形式应用，可引起高氯性酸血症妨碍噻嗪类、香豆素类、洋地黄类药物吸收，它们应在本类药用前1小时或用后4小时服用1.3 苯氧酸类氯贝特（氯贝丁酯，clofibrate）又名安妥明（atromids）是最早应用的苯氧酸（fibric acid）衍化物，降脂作用明显，但不良反应多而严重新苯氧酸类药效强毒性低：吉非贝齐（gemfibrozil）苯扎贝特（bezafibrate）非诺贝特（fenofibrate）环丙贝特（ciprofibrate）药理作用口服后，能明显降低病人血浆TG、VLDL、IDL含量，而使HDL升高对LDL作用与患者血浆中TG水平有关对单纯高甘油三酯血症患者的LDL无影响，但对单纯高胆固醇血症患者的LDL可下降15%此外，本类药物也有抗血小板聚集、抗凝血和降低血浆粘度，增加纤溶酶活性等作用降低血浆TG、VLDL、IDL作用与增加脂蛋白脂酶活性，促进TG代谢有关，也与减少VLDL在肝脏中合成与分泌有关。升高HDL作用是降低VLDL的结果。正常时VLDL中的甘油三酯与HDL中的胆固醇酯有相互交换作用。VLDL减少，使交换减弱，胆固醇酯留于HDL中，使HDL升高体内过程口服吸收迅速而完全，数小时即达血药浓度高峰，水解后放出有活性的酸基，能与血浆蛋白结合。部分有肝肠循环，主要以葡萄糖醛酸结合物形式从肾脏排出。临床应用本类药物以降TG、VLDL及IDL为主，所以临床应用于IIb、III、IV型高血脂症。尤其对家族性III型高血脂症效果更好。对HDL-c下降的轻度高胆固醇血症也有较好疗效。不良反应苯氧酸类药物不良反应较轻。有轻度腹痛、腹泻、恶心等胃肠道反应。偶有皮疹、脱发、视物模糊、血象异常等。1.4 烟酸nicotinic acid广谱调血脂药，对多种高脂血症有效药理作用大剂量烟酸能使VLDL和TG浓度下降，14天生效，血浆TG浓度可下降20%50%，作用程度与原VLDL水平有关。57天后，LDL-c也下降。与考来烯胺合用，降LDL-c作用加强。降脂作用可能与抑制脂肪组织中脂肪分解，抑制肝脏TG酯化等因素有关。本品能使细胞cAMP浓度升高，有抑制血小板和扩张血管作用，也可使HDL-c浓度增高。体内过程口服后吸收迅速，服用1g，经3060分可达血药浓度高峰。血浆t1/2为45分用量超过3g，以原形自尿中排出增加临床应用对II、 III、IV、V型高脂血症均有效。也可用于心肌梗塞。不良反应有皮肤潮红、瘙痒等不良反应，是前列腺素中介的皮肤血管扩张所引起，服药前30分服用阿司匹林325mg可以减轻。胃肠刺激症状如
