慢性髓性白血病诊疗指南（2022年版）
1慢性髓性白血病慢性髓性白血病诊疗诊疗指南指南（2022 年版）一、概述慢性髓性白血病 （chronic myelogenous leukemia, CML）是一种以髓系增生为主的造血干细胞恶性疾病。CML 全球的年发病率为（12）/10 万，占成人白血病总数的 15%20%，各个年龄组中均可发生；随着年龄增长发病率逐渐增加，中位诊断年龄在亚洲国家偏年轻（4050 岁），欧美国家年长（5565 岁），男女比例约 1.41，自然病程为 35 年，酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的应用使 CML 的病程彻底改观，对于绝大多数患者来说，CML已经成为一种慢性可控制的肿瘤。二、诊断标准（一）诊断。如果患者出现白细胞（white blood cell，WBC）增多或伴脾大，外周血中可见髓系不成熟细胞，应高度怀疑 CML。存在 Ph 染色体和/或 BCR-ABL 融合基因阳性是诊断 CML 的必要条件。（二）鉴别诊断。疑诊 CML 时，需注意患者有无其他疾病史（如感染、自身免疫性疾病）、特殊服药史、妊娠或应激状况。如果 WBC增多不能以类白血病反应解释，需要进行细胞遗传学和分子2学检查，鉴别是否为 CML 或其他髓系增殖性肿瘤等疾病。1.类白血病反应：见于感染、药物、妊娠、恶性肿瘤、应激状态等。有相应与原发病相关的临床表现。WBC可达50109/L或以上，外周血中可见中、晚幼粒细胞，但少有原始细胞，也无嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞增多，原发病控制后血象恢复正常。Ph染色体和BCR-ABL融合基因均为阴性。2.髓系增殖性肿瘤。（1）真性红细胞增多症：以红细胞增多为突出表现，伴有红细胞增多所致高黏血症，并多有脾大等临床表现；白细胞轻度增多，但一般不超过50109/L，血小板也有轻度增加， 红细胞容量明显超过正常值。 中性粒细胞碱性磷酸酶高，Ph染色体或BCR-ABL融合基因为阴性，95%患者检测到JAK2V617F突变。（2）原发性血小板增多症：血小板增多显著450109/L， 骨髓中大而成熟的巨核细胞增殖， 可以检出JAK2、 CARL或MPL突变或其他克隆性异常标志，但Ph染色体和BCR-ABL融合基因均为阴性。（3）骨髓纤维化：骨髓中网状纤维和胶原显著增生，骨髓中巨核细胞增殖并伴有异型性，可以检出JAK2、CARL或MPL突变或其他克隆性异常标志，但Ph染色体和BCR-ABL融合基因均为阴性。三、疾病分期和危险度分层3（一）疾病分期。CML 的疾病过程一般分为 3 个阶段：慢性期（chronicphase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）和急变期（blast phase，BP）。大部分 CML 患者就诊时处于 CP，常隐匿起病，约 20%40%的患者没有症状，在常规检查时发现白细胞计数增多，也可以表现为疲劳、体重下降、盗汗、脾大、 贫血或血小板增多。 有些患者没有经过 CP 就以 BP 就诊，大部分 CP 患者自然病程 35 年内即可发展为进展期 （AP 和BP）CML。疾病的进展伴随着临床表现的恶化及严重的贫血、血小板减少与脾大所带来的相关症状。约 70% BP 患者转变为急性髓细胞性白血病，20%30%转变为急性淋巴细胞白血病。CML 的分期标准见表 1。表表 1.CML1.CML 分期分期分期WHO 标准慢性期未达到诊断加速期或急变期的标准加速期（1） 外周血和/或骨髓有核细胞中原始细胞占 10%19% （2）外周血嗜碱性粒细胞20%（3）与治疗无关的血小板降低（100109/L）或治疗无法控制的持续血小板增多（1000109/L）（4）治疗无法控制的进行性脾脏增大和白细胞计数增加（5）治疗中出现除费城染色体外的细胞遗传学克隆演变急变期符合至少 1 项下列指标：（1）外周血白细胞或骨髓有核细胞中原始细胞20%4（2）髓外原始细胞浸润（3）骨髓活检出现大片状或灶状原始细胞注：WHO 标准中原始细胞可来源于髓系（包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、红系、巨核系或上述任意组合）和/或淋巴系，对于少数形态学难以分辨原始细胞来源者， 推荐免疫分型予以确认； 片状和簇状巨核细胞增生伴有显著的网硬蛋白或胶原蛋白纤维化和/或严重粒细胞发育不良提示加速期。上述现象常伴随加速期其他特征，目前尚未作为独立诊断依据。（二）CP 患者的疾病危险度。目前， 常用的评分系统为Sokal和ELTS （EUTOS long termsurvival）积分，均以临床指标作为与 CML 相关生存期的预测因素，计算公式如表 2 所示。研究显示，ELTS 积分的年龄权重低于 Sokal，对高危组的长期结局预测更准确。无论哪种评分系统，高危均预示治疗反应差和生存期缩短，应进行更严密的疗效监测和更积极的治疗。表表 2.2. SokalSokal 和和 ELTSELTS 积分公式积分公式公式低危中危高危SokalSokal 积分积分Exp0.0116（年龄-43.4）+0.0345（脾脏大小-7.51）+0.188（血小板/700）2-0.563+0.0887（原始细胞-2.10）1.2ELTSELTS 积分积分50.0025（年龄/10）3+0.0615脾脏大小+0.1052外周血原始细胞+0.4104（血小板计数/1000）-0.51.56801.56802.21852.2185注：血小板单位为109/L，年龄单位为岁，脾脏大小单位为肋下厘米数，原始细胞为外周血分类中所占百分数。所有数据应在任何 CML 相关治疗开始前获得。四、临床表现超过 85%的患者发病时处于慢性期，部分患者无任何症状，因查体或偶然发现血常规异常或脾大。典型症状包括乏力、低热、盗汗、左上腹胀满、体重下降等症状。查体可触及肿大的脾脏，或腹部 B 超显示脾大。如果疾病处于加速期或急变期，病情恶化，常伴有不明原因的发热、骨痛、脾脏进行性肿大等症状。五、实验室检查（一）血常规。WBC 增多，可伴有血红蛋白下降或血小板增多。外周血白血病分类可见不成熟粒系细胞，嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞增多。（二）骨髓形态学。增生极度活跃，以粒系增生为主，可伴有巨核细胞系增生，相对红系增殖受抑。（三）细胞遗传学分析。以显带法进行染色体核型，可见 Ph 染色体。（四）分子学检测。6外周血或骨髓标本经逆转录聚合酶链反应（reversetranscription PCR，RT-PCR）检测，确认存在 BCR-ABL 融合基因。如果 BCR-ABL 融合基因为阴性，需检测 JAK2、CARL和 MPL 突变等髓系增殖性肿瘤相关的基因突变。六、治疗2000 年后， 针对 CML 发病机制中关键靶分子 BCR-ABL 融合蛋白研发上市的首个 TKI 药物甲磺酸伊马替尼，开启了CML的靶向治疗时代。 伊马替尼能相对特异的抑制BCR-ABL激酶活性，在体外实验中，抑制 CML 细胞增殖，并诱导其凋亡。伊马替尼的问世，显著地改善了 CML 患者生存期，80%90%的患者的生存期接近正常人，并提高了患者的生活质量。伊马替尼作为一线治疗初发 CML-CP 患者长期结果证实，10年生存率为 80%90%。二代 TKI（如尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼和拉多替尼）、三代 TKI（如普纳替尼）的陆续面世，加快和提高了患者的治疗反应率和反应深度，有效克服了大部分伊马替尼耐药，也为伊马替尼不耐受患者提供了更多选择，使致命的 CML 成为一种可控的慢性疾病。（一）CP 患者的一线治疗。国际上推荐的 CP 患者一线 TKI 包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼和拉多替尼。CML 中国诊断与治疗指南 （2020 年版） 推荐的药物及其用法包括伊马替尼 400mg/d或尼洛替尼 600 mg/d 或氟马替尼 600mg/d 或达沙替尼100mg/d。7CML 的治疗目标包括延长生存期、减少疾病进展、改善生活质量和获得无治疗缓解（即停药）。一线 TKI 的选择应当在明确治疗目标基础上，依据患者的疾病分期和危险度、年龄、共存疾病和合并用药等因素选择恰当的药物。中高危患者疾病进展风险高于低危患者，适合选用二代 TKI 作为一线治疗。对于期望停药的年轻患者，选择二代 TKI 有望快速获得深层分子学反应（deep molecular response，DMR），达到停药的门槛。对于年老和或存在基础疾病的患者，一代TKI 具有更好的安全性，而二代 TKI 相关的心脑血管栓塞性事件、糖脂代谢异常和肺部并发症可能是致死性的不良反应，特别需要谨慎使用。（二）TKI 治疗期间的疗效监测。疾病监测已成为 TKI 治疗中密不可分的组成，它不仅用于评估患者体内白血病负荷的变化，判断治疗反应，还有助于保证治疗的依从性，发现早期耐药，预测远期疗效，指导个体化治疗干预，并降低总体治疗费用。TKI 治疗期间的监测包括血液学、细胞遗传学、分子学和 ABL 激酶区突变反应分析。血液学监测包括全血细胞计数和外周血及骨髓细胞形态学分析，以判断疾病分期并评估血液学反应。细胞遗传学监测包括传统的染色体显带（G 显带或 R 显带）技术和荧光原位杂交技术（Fluorescence in situ hybridization,FISH），观察 Ph 阳性细胞的比例，以评估细胞遗传学反应，8并可发现 Ph 染色体变异和 Ph 阳性（Ph+）或 Ph 阴性（Ph-）细胞的附加异常，识别高危人群和疾病进展。分子学监测采用 实 时 定 量 逆 转 录 PCR （ quantitativereversetranscriptase-mediated PCR，qRT-PCR）方法，精确识别体内 BCR-ABL 转录物水平，是最常用和敏感的评估 CML 疾病负荷的方法，敏感性为 0.001%0.01%。qRT-PCR 推荐以外周血为标本，具有方便、微痛、可重复、价格低廉、患者依从性好等优点。ABL 激酶区突变分析可以应用外周血或骨髓为标本，推荐的方法为直接测序法（Sanger 测序法，敏感性为 10%20%）或针对 BCR-ABL 激酶区的二代测序，以发现ABL 激酶区点突变，识别 TKI 耐药，指导后续治疗选择。（三）治疗反应。CML 患者的治疗反应包括血液学、细胞遗传学和分子学反应，标准见表 3。表表 3 3CMLCML 患者的治疗反应患者的治疗反应反应定义血液学*完全血液学反应（Completehematological response，CHR）白细胞10109/L血小板450109/L外周血无髓系不成熟细胞外周血嗜碱性粒细胞5%无髓外浸润的症状或体征，脾脏不可触及细胞遗传学完 全 细 胞 遗 传 学 反 应Ph+ 09（ Completecytogeneticresponse， CCyR）部 分 细 胞 遗 传 学 反 应（ Partialcytogeneticresponse， PCyR）Ph+ 1%35%次要细胞遗传学反应 （Minorcytogeneticresponse ，MinorCyR）Ph+ 36%65%微小细胞遗传学反应（Min伊马替尼 al cytogeneticresponse， MiniCyR）Ph+ 66%95%无 反 应 （ No cytogeneticresponse， NoCyR）Ph+95%主要细胞遗传学反应 （Majorcytogeneticresponse ，MCyR）Ph+35%分子学主要分子学反应（ Majormolecular response， MMR）或 MR3.0BCR-ABL0.1%（IS）MR4.0BCR-ABL0.01%（IS） ；或 ABL 转录物10 000 时 BCR-ABL 不可测得MR4.5BCR-ABL0.0032%（IS） ；或 ABL 转录物32 000 时 BCR-ABL 不可测得10MR5.0BCR-ABL0.001%（IS） ；或 ABL 转录物100 000 时 BCR-ABL 不可测得注： *， 血液学反应达到标准需持续4 周； IS， 国
