弥漫性大B细胞淋巴瘤诊疗指南（2022年版）
1弥漫性大弥漫性大 B B 细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤诊疗诊疗指南指南（2022 年版）一、概述弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是一种来源于成熟 B 细胞的侵袭性肿瘤，是最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，约占全部非霍奇金淋巴瘤的 25%50%。DLBCL 临床异质性大，2016 年 WHO 分类中列出了下列大 B 细胞淋巴瘤亚型：1.非特指型。（1）生发中心 B 细胞亚型。（2）活化 B 细胞亚型。2.富 T/组织细胞的大 B 细胞淋巴瘤。3.原发中枢神经系统弥漫大 B 细胞淋巴瘤。4.原发皮肤弥漫大 B 细胞淋巴瘤，腿型。5.EB 病毒阳性弥漫大 B 细胞淋巴瘤，非特指型。6.EB 病毒阳性粘膜溃疡。7.慢性炎症相关的弥漫大 B 细胞淋巴瘤。8.淋巴瘤样肉芽肿9.原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤。10.血管内大 B 细胞淋巴瘤。11.ALK 阳性大 B 细胞淋巴瘤。212.浆母细胞淋巴瘤。13.原发渗出性淋巴瘤。14.疱疹病毒 8 阳性弥漫大 B 细胞淋巴瘤，非特指型。15.伯基特淋巴瘤16.伴有 11q 异常的伯基特样淋巴瘤17.高级别 B 细胞淋巴瘤，伴有 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排。18.高级别 B 细胞淋巴瘤，非特指型。19.B 细胞淋巴瘤不能分类型，介于 DLBCL 和经典霍奇金淋巴瘤之间。由于各亚型的预后及诊疗存在差异，本文将以弥漫大 B 细胞淋巴瘤，非特指型为主讨论诊疗指南。二、诊断及鉴别诊断（一）临床表现。1.症状。淋巴结（累及淋巴结）或结外（累及淋巴系统外的器官或组织）症状：任何淋巴结外部位都可能累及。患者通常出现进行性肿大的无痛性肿物，多见于颈部或腹部。累及淋巴结外者根据累及部位不同出现相应症状，常见的有：胃肠道、中枢神经系统、骨骼。也可以在肝脏、肺、肾脏或膀胱等罕见部位发生。可以出现疾病或治疗相关的肿瘤溶解综合征，即肿瘤细胞内容物自发释放或由于化疗反应而释放到血液中，引起电解质和代谢失衡，伴有进行性系统性毒3性症状、严重时可导致心律失常、多器官衰竭、癫痫发作和死亡 。2.体格检查。可触及相应部位淋巴结肿大（通常在颈部、腋窝或腹股沟）或肿块；可有肝大和/或脾大。可有 B 症状，包括：不明原因持续发热（38）；不明原因的体重减轻 6 个月内体重减轻10%;盗汗。3.病理学检查。确诊 DLBCL 需要进行病灶部位的病理活检，可以通过手术切除或粗针穿刺淋巴结或结外组织获得标本。并对肿瘤进行显微镜下形态学和免疫组化分析，确定弥漫大 B 细胞淋巴瘤，并进行分类：（1）免疫组化：生发中心 B 细胞来源(GCB)、非生发中心 B 细胞来源(non GCB)鉴定，如 CD10、MUM-1 和 BCL-6；有助于危险度评估的分子，如 C-MYC、BCL-2、CD5、TP53、Ki-67 等；潜在治疗靶标，如 CD20、CD19、CD30 等以及有助于鉴别诊断的其他分子，如 CD23、CD138、SOX11、PAX5、/等。（2）荧光原位杂交(FISH)检查：EB 病毒原位杂交检查；应该对所有 DLBCL 患者进行进行 MYC、BCL-2、BCL-6 重排的 FISH 检查、排除双/三重打击淋巴瘤，出于医疗资源节约的目的，临床针对 C-MYC 表达40%的患者完善双/三重打击淋巴瘤排查。4.实验室检查。全血细胞分类计数可用于初步评估骨髓功能；血清乳酸脱氢酶；肝功能、肾功能评估；人类免疫缺陷病毒和乙型肝炎病毒等感染相4关检测；监测尿酸水平，发现肿瘤溶解综合征。骨髓检查：骨髓细胞学、流式细胞学、染色体、骨髓活检及免疫组化（标本需1.6cm）同时做骨髓穿刺抽吸骨髓液、检查骨髓细胞学及免疫分型，除外 DLBCL 累及。有中枢神经系统淋巴瘤高危因素患者需要进行腰椎穿刺术，完成脑脊液检查。颅脑增强核磁检查，有条件的单位建议采用流式细胞术检测脑脊液中的淋巴瘤细胞。肿瘤溶解综合征的实验室表现：（1）高尿酸血症（尿酸水平8 mg/dL 或 475.8 mol/L）。（2）高钾血症（钾水平6 mmol/L）。（3）高磷血症（磷水平4.5 mg/dL 或 1.5 mmol/L）。（4）低钙血症（校正后的钙离子7 mg/ dL 或 1.75 mmol/L；钙离子1.12 mg/dL 或 0.3 mmol/L）。5.影像学检查。建议患者在治疗前、中期和终末行全身 PET/CT 检查。如无法行 PET/CT 检查，可以进行颈、胸、腹部及盆腔增强 CT 检查。以明确疾病分期和疗效评估（表 1）。表表 1 1 原发于淋巴结淋巴瘤的原发于淋巴结淋巴瘤的 AnnAnn ArborArbor 分期分期分期淋巴结累及结外状态局限期一个淋巴结或一组淋巴结区域单个结外病变，无淋巴结侵犯（E）5横隔一侧两组或多个淋巴结区域根据淋巴结区域确定的期再伴有淋巴结相邻的结外侵犯（E）期大包块同上期标准加上“大包块”不适用进展期横隔双侧淋巴结；横隔上淋巴结伴脾脏累及不适用侵及淋巴结引流区域之外的结外器官不适用说明： PET/CT 作为分期检查方法，无条件应用 PET/CT 的患者也可以选择 CT、MRI 或 B超。扁桃体、韦氏环、脾脏不属于结外器官。（二）诊断和鉴别诊断。1.诊断。弥漫大 B 细胞淋巴瘤特征的组织病理学分析：肿瘤性大 B 淋巴细胞的弥漫性增殖，正常组织结构完全或部分破坏。进行免疫表型分析明确诊断，并区分生发中心 B 细胞来源和非生发中心 B 细胞来源。免疫组化检查需要包括： CD20, PAX5，CD3, CD5, CD10,CD45, BCL2, BCL6, Ki-67, IRF4/MUM-1，P53 和 MYC。临床常用 Hans 系统根据免疫组化进行：生发中心 B 细胞型和活化 B 细胞型或非生发中心 B 细胞型分类（图 1）：6图 1 Hans 系统其他有助于确定淋巴瘤亚型及便于选择靶向治疗的免疫组化检查还有：CD79a，Cyclin D1, SOX11, CD19, CD30, CD138, EB 病毒原位杂交(EBER-ISH), ALK, HHV8，P53，PD-1 和 PD-L1 等。进一步通过荧光原位杂交进行 MYC、BCL2、BCL6、IRF4 等断裂重组检查。2.鉴别诊断。除了与非肿瘤性疾病如：单核细胞增多症、结节病等鉴别，还需鉴别其他成熟 B 细胞肿瘤，如滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、侵袭性（高级别）淋巴瘤亚型（约占全部淋巴瘤的7%）、伯基特淋巴瘤等。三、危险度评估（一）国际预后指数。1.国际预后指数（international prognostic index，IPI）。（1）危险因素：年龄60 岁1乳酸脱氢酶正常1ECOG 评分 2417Ann Arber期1结外累及部位11（2）危险度分层：低危01中低危2中高危3高危452.年龄调整的 IPI（aaIPI）（年龄60 岁）。（1）危险因素：乳酸脱氢酶正常值1期1ECOG 评分 241（2）危险度分层：低危0中低危1中高危2高危383、NCCN-IPI。（1）危险因素：年龄40 岁至60 岁1 分60 岁至纵隔血池，但是肝脏血池。（4）摄取中度肝血池（轻度）。（5）摄取显著肝和/或新发病灶。12（6）新发摄取区域与淋巴瘤无关。2.疗效标准。反应部位PET/CT（代谢反应）完全反应淋巴结和结外部位1，2，3 分，伴或不伴残留肿块非可测量病灶不适用器官肿大不适用新病灶无骨髓骨髓无氟代脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）亲和病变部分缓解淋巴结和结外部位4，5 分，但是比基线摄取减低。无新发和进展性病灶。中期评估提示有治疗反应。终末评估提示残留病灶。非可测量病灶不适用器官肿大不适用新病灶无骨髓残留摄取高于正常但是与基线比较减低（弥漫性摄取可以是胡里奥后反应性变化） 。如果有淋巴结治疗反应的同时有骨髓持续变13化，需要活检或随访无治疗反应或疾病稳定状态淋巴结/结节性肿块，结外病灶4，5 分并且较基线无明显 FDG 摄取变化。无新发或进展疾病非可测量病灶不适用器官肿大不适用新病灶无骨髓较基线无变化疾病进展淋巴结/结节性肿物，结外病变4，5 分伴有比基线升高摄取和/或新发 FDG 亲和性的淋巴瘤病灶非可测量病灶不适用新病灶新的 FDG 亲和性淋巴瘤而不是其它病因所致（如感染、炎症） 。如果不确定新病灶病因，需要活检或随访骨髓新发或当前的 FDG 亲和病灶（四）随访。3 个月一次随访，包括体格检查、B 超直至 2 年，CT 检查建议间隔 36 个月以上或在可疑疾病复发时，2 年后 6 个月随访一次到5 年，5 年以后建议每年随访 1 次。（五）复发/难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤。1.总体预后：弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者的 5 年总体生存率大约1460%70%。大约 50%60%的患者在一线治疗后可以获得并维持完全缓解；30%40%的患者复发，通常在治疗结束后 2 年内复发；10%的患者为难治性疾病。2.难治定义：治疗结束后 6 个月内复发，或治疗期间无明显疗效。3.治疗：最佳挽救性方案尚未明确，推荐参加临床研究。可以应用 R-ICE、R-DHAP、R-GDP、R-MINE、BR 或 R-Gemox 等方案，化疗敏感且符合移植标准的患者可以应进行自体造血干细胞移植巩固。6080 岁的患者可采用来那度胺维持治疗。此外对于有条件的复发难治患者亦可以考虑 CD19-CAR-T 细胞治疗或异基因造血干细胞移植。对于特定患者考虑联合维布妥昔单抗（BV）、BTK 抑制剂、来那度胺、维奈托克等新药。15附件：附件：弥漫性大弥漫性大 B B 细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤诊疗诊疗指南指南（20222022 版）版）编写审定专家组编写审定专家组（按姓氏笔画排序）组长：黄晓军成员：王婧、付海霞、许兰平、江倩、江浩、张晓辉、杨申淼、张圆圆、贾晋松、黄晓军、路瑾
