Pharmacology Chapter 35

第35章肾上腺皮质激素类药物Chapter 35Adrenocortical Hormones 杨 斌 20121124肾上腺皮质激素的生理来源球状带15%: 盐皮质激素: 醛固酮 mineralocorticoids： aldosterone 束状带78%: 糖皮质激素: 氢化可的松、 可的松g1ucocorticoids hydrocortisone cortisone 网状带7%: 性激素sex hormones 髓质: 释放肾上腺素第一节 糖皮质激素（GCS) 糖皮质激素（glucocorticoids, GC）类药物，作用广泛，与剂量密切相关。 在生理剂量下主要影响物质代谢过程，如糖代谢、蛋白质代谢、脂肪代谢、核酸代谢和水、电解质代谢等。 超生理剂量GC有抗炎、免疫抑制和抗休克等重要的药理作用，但超生理剂量GC会对机体造成许多不良反应，这是由于GC对机体物质代谢的影响造成的。【生理效应与对物质代谢的影响】生理剂量，主要影响物质代谢过程1. 糖代谢： 升高血糖2. 蛋白质代谢： 抑制蛋白质合成3. 脂肪代谢： 促进脂肪分解，重新向心分布4. 核酸代谢 ：诱导合成某种特殊的mRNA，转录出一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质 5. 水和电解质代谢：盐皮质激素样作用，可保钠排钾。 6. 对抗应激环境和恶性刺激的适应作用 【药理作用】超生理剂量（大剂量）(一） 抗炎作用 （最主要、最重要）作用特点：(1) 作用强大(2) 抑制各种原因炎症(3) 抑制炎症不同阶段 表现为：增强机体对炎症的耐受性以及降低炎症的血管反应与细胞反应炎症过程与GCS抗炎作用环节：病因：物理、化学、生物、免疫细胞因子炎症介质病理：毛细血管扩张、白细胞润和吞噬症状：红、肿、热、痛（炎症急性期）细胞因子炎症介质病理：毛细血管增生、纤维化和肉芽组织形成症状：组织粘连、瘢痕形成 炎症后遗症（炎症后期）GCSGCS炎症介质：细胞活化,血管扩张,渗出 急性炎症 白三稀（LT) 前列腺素（PG) 缓激肽(BK) 血小板活化因子（PAF) 一氧化氮（NO) 细胞因子：决定炎症性质与持续时间 慢性炎症 白介素1（IL-1) ,IL-3,4,5,6,8 肿瘤坏死因子（TNF- ) 巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) 作用机制： Glucocorticoids的大部分作用是通过与细胞质中的glucocorticoid受体(GR)结合，经过复杂的信号转导，增加或减少靶基因的表达来实现的。Fig. 35-3 The glucocorticoid receptor. Fig. 35-4 The molecular mechanisms of the action of glucocorticoid. Glucocorticoids抗炎作用机制(1) GCS与靶细胞胞浆内GCS受体(GR)结合;(2) 未活化GR-HSP90与GCS结合后,释放HSP90而活化从而进入细胞核.(3) GCS-GR与靶基因启动子序列中糖皮质激素反应元件(GRE)结合.(4) GCS-GR与 nGRE结合 阻碍转录因子(AP-1) 细胞因子合成减少 抗炎.(5) GCS-GR与 GRE结合 脂皮素-1合成增加 抑制磷脂酶A2 炎症因子合成减少 抗炎Glucocorticoids抗炎作用机制总结 GCS与靶细胞胞浆内GCS受体(GR)结合,使HSP90释放,GR活化, GCS-GR复合物进入核内与DNA上的糖皮质激素反应元件(nGRE或+GRE)结合,通过增加或减少基因转录而抑制炎症过程的某些环节,如对细胞因子,炎症介质及NO合成酶的影响.Glucocorticoid的快速效应机制 大剂量glucocorticoid的抗过敏作用常常在用药几分钟内发生，这显然与其基因效应不符合。现已证明细胞膜上还有类固醇受体，glucocorticoid的快速非基因效应与细胞膜类固醇受体密切相关。目前这一受体的主要结构已清楚，并已被克隆。对glucocorticoid快速效应及膜受体的新认识，使激素的作用机制得到了新阐明，也为临床应用提供了更好的理论依据。 （二）免疫抑制与抗过敏作用 能缓解许多过敏性疾病的症状，抑制因过敏反应而产生的病理变化，如过敏性充血、水肿、渗出、皮疹、平滑肌痉挛及细胞损害。 能抑制组织器官的移植排异反应，对于自身免疫性疾病可发挥一定的近期疗效。 作用机制 (1) 抑制吞噬细胞对抗原的吞噬和处理； (2)抑制淋巴细胞的DNA、RNA和蛋白质的生物合成，使淋巴细胞破坏、解体，也可使淋巴细胞移行至血管外组织，从而使循环淋巴细胞数减少； (3) 诱导淋巴细胞凋亡。 (4)干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖； (5)干扰补体参与的免疫反应。 (6) 抑制某些与慢性炎症有关的细胞因子(IL-2，IL-6和TNF-等)的基因表达。（三）抗休克作用 超大剂量的glucocorticoids已广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗。 休克发生时的血流动力学过程 毒素血管痉挛心肌收缩力微循环血流动力学紊乱休克缩血管活性物质心肌抑制因子MDF溶酶体 提高机体对细菌内毒素耐受力 作用机制 1.稳定溶酶体膜，阻止或减少蛋白水解酶的释放，减少心肌抑制因子(myocardio-depressant factor，MDF)的形成。 2.降低血管对某些血管活性物质的敏感性，使微循环的血流动力学恢复正常； 3.增强心肌收缩力、增加心排出量、扩张痉挛血管、增加肾血流量； 4.提高机体对细菌的耐受能力。（四）其他作用 1. 退热作用：有迅速而良好的退热作用 2. 对血液和造血系统的影响 能刺激骨髓造血功能： 可使血中性粒细胞数量增加，但游走、吞噬、消化异物和糖酵解等功能降低； 可使淋巴组织萎缩，导致血淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞计数明显减少。 骨质疏松是应用glucocorticoids必须停药的重要指征之一。 3. 对骨骼的影响 - 骨质疏松 4. 对中枢神经系统的影响兴奋精神失常5. 对胃肠道的作用消化性溃疡 脂溶性高，口服容易吸收；局部给药也可吸收。 可分布于全身，以肝中含量最高 主要在肝脏生物转化 代谢物主要由尿中排泄 【体内过程】Table 35-1 Relative Potencies and Equivalent Doses of Representative Glycocorticoids 【临床应用】（一）替代治疗 （二）严重感染或炎症 1. Glucocorticoid的应用原则必须限于严重感染、症状凶险、组织破坏严重，并伴有中毒或休克症状严重的急性感染的危重患者。 大剂量应用glucocorticoid常可迅速缓解症状，减轻炎症，保护心和脑等重要器官，减少组织损害，从而帮助患者渡过危险期。但当严重病毒感染(如严重的非典型肺炎、病毒性肝炎、流行性腮腺炎和乙型脑炎)所致病变和症状已对机体构成严重威胁时，须用glucocorticoid迅速控制症状，防止或减轻并发症和后遗症； 2. 对病毒性感染一般不主张应用glucocorticoid. 3.对某些重要脏器或要害部位的炎症，感染虽不严重，但为了避免组织粘连或瘢痕形成，也可考虑早期应用glucocorticoid，以减轻症状及防止后遗症的发生。 自身免疫性疾病 ： 过敏性疾病 ： 异体移植（三）自身免疫性疾病和过敏性疾病 （六）肾脏疾病 对慢性肾炎（肾病型）及肾病综合征有较好的 疗效。首选药物 支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加重。（五）呼吸系统疾病 适用于各种休克，有助于患者度过危险期。对感染中毒性休克，必须与足量有效的抗菌药物合用 （四）休克（八）血液病 急淋等 （七）心血管系统疾病心梗等（十）眼科疾病结膜炎、角膜炎 （九）皮肤病接触性皮炎、湿疹【不良反应】（一）长期、大剂量应用引起的不良反应二大方面： 长期、大剂量引起 停药引起1. 物质代谢和水盐代谢紊乱 Glucocorticoid 可抑制机体的免疫功能，且无抗菌作用，故长期应用常可诱发感染或加重感染，可使体内潜在的感染灶扩散或静止感染灶复燃。 由于用glucocorticoid时患者往往自我感觉良好，掩盖感染发展的症状，应用过程中必须提高警惕，必要时需与有效的抗菌药合用，特别注意对潜在结核病灶的防治。 2.诱发或加重感染3. 消化系统并发症溃疡 4. 心血管系统并发症高血压和动脉 粥样硬化 5. 骨质疏松及椎骨压迫性骨折6. 神经精神异常7. 白内障和青光眼 （二）停药反应1. 药源性肾上腺皮质萎缩和功能不全 2反跳现象 （三）禁忌证 (1) 肾上腺皮质功能亢进症； (2) 当感染缺乏有效对因治疗药物时； (3) 病毒感染； (4) 活动性消化性溃疡； (5) 新近做过胃肠吻合术、骨折、创伤修复期； (6) 中度以上糖尿病； (7) 严重高血压； (8) 妊娠初期和产褥期。 当适应证和禁忌证并存时，应全面分析，权衡利弊，慎重决定。一般来说，当病情危急时，虽有禁忌证存在，又非使用激素不可时，可考虑使用，而当危急情况一旦过去，即应尽早停药或减量。【用法及疗程】（一）大剂量突击疗法 （二）一般剂量长期疗法 （三）小剂量替代疗法 （四）隔日疗法 复习思考题nGlucocorticois的生理作用与其临床应用时的不良反应有何关联？这些不良反应可否避免？n在glucocorticoid众多的药理作用中，那些是临床应用中最重要的？为什么？ n目前对glucocorticoid的抗炎作用机制的认识有哪些？这些作用机制对其临床应用有何影响？谢 谢！