第八章 抗菌药物概论

第八章 抗菌药物概论 The Principle of Antibacterial Agent 抗菌药物的治疗地位及存在问题 抗菌药物是临床应用最为广泛的一类药物，在感染性疾病的治疗中发挥了重大作用 磺胺药（1935年）、青霉素（1941年） 种类多（200+），临床应用面广 抗菌药物在临床应用中存在较多不合理情况 严重药源性疾病 医疗资源浪费 抗菌药物滥用所造成细菌耐药已成为严重问题我国抗菌药物临床应用特点使用率高：管理年要求50%（三级医院） 60%（二级医院） （WHO 30%）我国抗菌药物用量：占药品总量35 排序：前15位中抗菌药物占1011种 医院抗菌药物金额：占总药品额1/3以上 抗菌药占门诊处方量的24以上，比例最大。 中国处方药 2003;12：2125使用起点高送检率低住院患者79以上应用了1种或1种以上抗菌药，而根据药敏实验选择的只占14.合理性低国家政府管理部门对此采取积极措施，纠正临床抗菌药物不合理应用现象 抗菌药物限售令 （2004年7月 ） 2004.8.19出台抗菌药物临床应用指导原则 （2004.10.9发布） 2008年 卫生部 48号文：卫生部办公厅关于进一步 加强抗菌药物临床应用管理的通知 2009年 卫生部 38号文：关于抗菌药物临床应用管 理有关问题的通知采 取 的 措 施抗菌谱（antibacterial spectrum）抗菌药物的抗菌范围。 广谱抗菌药指对多种病原微生物有效的抗菌药，如四环素（tetracycline）、氯霉素（chloromycetin），第三、四代氟喹诺酮类（fluoroquinolones），广谱青霉素和广谱头孢菌素。窄谱抗菌药指仅对一种细菌或局限于某属细菌有抗菌作用的药物，如异烟肼（isoniazid）仅对结核杆菌有作用，而对其他细菌无效。抗菌药物的抗菌谱是临床选药的基础。抗菌药物的常用术语 抗菌药物的常用术语 抗菌药（antibacterial drugs） 对细菌有抑制和杀灭作用的药物，抗生素和人工合成药物（磺胺类和喹诺酮类等） 抗生素（antibiotics）1.由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生，能杀灭或抑制其它微生物的物质。2.抗生素分为天然的和人工半合成的，前者由微生物产生，后者是对天然抗生素进行结构改造获得的半合成产品。 抑菌药（bacteriostatic drugs） * 是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物，如四环素类、红霉素类、磺胺类等。 杀菌药（bactericidal drugs） * 是指具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类等。抗菌药物的常用术语最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC） * 测定抗菌药物抗菌活性大小的一个指标。 * 指在体外培养细菌1824h后能抑制培养基内病原菌生长的 最低药物浓度。最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentration, MBC） * 是衡量抗菌药物抗菌活性大小的指标。 * 能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓 度称为最低杀菌浓度。 * 有些药物的MIC和MBC很接近，如氨基苷类抗生素，有些药物 的MBC比MIC大，如-内酰胺类抗生素。抗菌药物的常用术语抗生素后效应（post antibiotic effect ， PAE） * 细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于MIC或消失后细菌生长仍受到持续抑制的效应 抗菌药物的常用术语首次接触效应（first expose effect） * 抗菌药物指在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用。 * 氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。抗菌药物的常用术语耐药性抗菌作用致病作用机体抗菌药病原体机体、抗菌药与病原体间的相互作用抗病能力体内过程防治作用与不良反应抗菌药物的作用机制 1. 抑制细菌细胞壁的合成 2. 改变胞浆膜的通透性 3. 抑制蛋白质的合成 4. 影响核酸和叶酸代谢 抗菌药物的作用机制细菌耐药性1.细菌耐药性产生的原因 * 天然抗生素是细菌产生的次级代谢物，用以 抵御其它微生物，保护自身安全的化学物质 * 人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用 于杀灭感染的微生物，微生物接触到抗菌 药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的 灭活物质抵抗抗菌药物，形成耐药性。新型抗菌药的研发远不及耐药产生的速度10:2 2.耐药性的种类 * 固有耐药（intrinsic resistance）固有耐药性又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变的，如链球菌对氨基苷类抗生素天然耐药。 * 获得性耐药（acquired resistance）。获得性耐药是由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌产生-内酰胺酶而对-内酰胺类抗生素耐药。 细菌耐药性3耐药的机制 产生灭活酶 抗菌药物作用靶位改变 改变细菌外膜通透性 影响主动流出系统 产生灭活酶:使抗菌药物失活细菌产生的抗菌药物灭活酶是耐药性产生的最重要机制之一，使抗菌药物在作用于细菌之前即被酶破坏而失去抗菌作用。这些灭活酶可由质粒和染色体基因表达。 -内酰胺酶 * 由染色体或质粒介导。 * 对-内酰胺类抗生素耐药，使-内酰胺环 裂解而使该抗生素丧失抗菌作用。耐药的机制氨基苷类抗生素钝化酶： 细菌在接触氨基苷类抗生素后产生钝化酶使后者失去抗菌作用。 常见的氨基苷类钝化酶有乙酰化酶、腺苷化酶和磷酸化酶。其他酶类： 细菌可产生氯霉素乙酰转移酶灭活氯霉素产生酯酶灭活大环内酯类抗生素。 金黄色葡萄球菌产生核苷转移酶灭活林可霉素。耐药的机制抗菌药物作用靶位改变： 由于改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白细菌与抗生素接触之后产生一种新的、原来敏感菌没有的靶蛋白靶蛋白数量的增加耐药的机制改变细菌外膜通透性： * 很多广谱抗菌药都对铜绿假单胞菌无效或作用很弱，主 要是抗菌药物不能进入铜绿假单胞菌菌体内，故产生天 然耐药。 * 细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白（porin） 的性质和数量来降低细菌的膜通透性而产生获得性耐 药。 * 在铜绿假单胞菌还存在特异的OprD蛋白通道，该通道允 许亚胺培南通过进入菌体，而当该蛋白通道丢失时，同 样产生特异性耐药。耐药的机制多重耐药的产生与对策 多重耐药的概念：细菌对多种抗菌药物 耐药称为多重耐药(multi-drug resistance MDR)，又名多药耐药。多重耐药的产生与对策抗菌药物临床应用的基本原则 抗菌药物临床应用是否正确、合理，基于以下两方面： 有无指征应用抗菌药物； 选用的品种及给药方案是否正确、合理。 抗菌药物合理应用原则1. 尽早确定病原菌 2. 按适应证选药 3. 抗菌药物的预防应用 4. 抗菌药物的联合应用 5. 防止抗菌药物的不合理使用6. 患者的其它因素与抗菌药物的应用尽早确定病原菌 * 对其进行体外抗菌药物敏感试验，从而有针 对性的选用抗菌药物。 * 如果病人感染症状很重，可在临床诊断的基 础上预测最可能的致病菌种。* 根据细菌对各种抗菌药的敏感度与耐药性的 变迁，选择适当的药物进行经验性的治疗。抗菌药物合理应用原则按适应证选药 * 各种抗菌药物有不同的抗菌谱，即使有相同抗 菌谱的药物还存在药效学和药动学的差异，故 各种抗菌药物的临床适应证亦有所不同。 * 例如，广谱青霉素类的氨苄西林曾是治疗大肠 埃希菌感染的基础药物，然而目前报道大肠埃 希菌的耐药已达80%，所以严重的大肠埃希菌 感染应选用第三代头孢菌素类和氟喹诺酮类治 疗。抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则一、内科及儿科预防用药1、一种或两种特定病原菌，有效；任何细菌，无效。2、一段时间内发生的感染，有效；长期，无效。 3、原发疾病可治愈或缓解，有效。不能治愈或缓解，尽量不用 4、不宜应用的：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等患者。 二、外科手术预防用药二、外科手术预防用药 （一）外科手术预防用药目的：（一）外科手术预防用药目的： 预防切口感染预防切口感染 手术部位感染手术部位感染 全身性感染全身性感染 （二）基本原则：根据手术野有否污染或污染可（二）基本原则：根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用抗菌药物能，决定是否预防用抗菌药物 1、清洁手术()：人体无菌部位，局部无炎症、无损伤，不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人体与外界相通的器官。通常不使用抗菌药物 下列情况时可考虑预防用药： （1）手术范围大、时间长、污染机会增加； （2）手术涉及重要脏器，一旦发生感染将造成严重后果者，如头颅手术、心脏手术、眼内手术等； （3）异物植入手术，如人工心瓣膜植入、永久性心脏起博器放置、人工关节置换等； （4）高龄或免疫缺陷者等高危人群。 2、清洁-污染手术()：上、下呼吸道、上、下消化道、泌尿生殖道手术，或经以上器官的手术。如经口咽部大手术、子宫切除术、前列腺手术、开放性骨折手术 3、污染手术()：由于胃肠道、尿路、胆道体液大量溢出或开放性创伤未经扩创等已造成手术野严重污染的手术。如肠道手术、胆道手术等 4、外科预防用抗菌药物的选择及给药方法 给药方法：术前0.5-2小时内给药，或麻醉开始时给药；手术时间超过3小时、失血量大(1500 ml)，可术中给第2剂。 2小时的清洁手术，术前一次即可 I、II类手术总预防用药时间不超过24小时，个别情况延长至48小时。 污染手术可依据患者情况酌量延长 术前已感染者，应按治疗性应用而定。 抗菌药物的联合应用 （1）联合用药的适应证： 不明病原体的严重细菌性感染，为扩大抗菌范围可选联合用药，待细菌诊断明确后即调整用药。 单一抗菌药物尚不能控制如腹腔穿孔所致的腹膜感染。 结核病、慢性骨髓炎需长期用药治疗。抗菌药物合理应用原则 两性霉素在治疗隐球菌脑炎时可合用氟胞嘧啶，减少两性霉素的毒性反应。 大剂量青霉素治疗细菌性脑膜炎时可加入磺胺等联合用药的目的是利用药物的协同作用而减少用药剂量和提高疗效，从而降低药物的毒性和不良反应。将抗菌药物作用性质分为四大类型 * 第一类为繁殖期杀菌药（），如- 内酰胺类抗生素； * 第二类为静止期杀菌药（），如氨基苷、多粘菌素类 抗生素等，它们对繁殖期、静止期细菌都有杀菌作用； * 第三类为快速抑菌药（），如四环素、大环内酯类； * 第四类为慢速抑菌药（），如磺胺类药物等。 产生协同 （+） 拮抗作用 （+） 相加作用 （+） 无关或相加 （+）抗菌药物合理应用原则防止抗菌药物的不合理使用 病毒感染 原因未明的发热患者 除非皮肤感染必须局部应用抗菌药时使用应尽量避免皮肤粘膜的局部应用 剂量要适宜，疗程要足够抗菌药物合理应用原则患者的其它因素与抗菌药物的应用 * 肾功能减退：应避免使用主要经肾排泄的 而对肾脏有损害的抗菌药物； * 肝功能减退：避免使用主要经肝代谢的而 对肝脏有损害的抗菌药物； * 对新生儿，儿童，孕妇和哺乳妇用药要谨 慎，一定要选用安全的抗菌药物。 抗菌药物合理应用原则 “抗生素的滥用将意味着抗生素时代的结束”。人们不能不担心在不久的将来，会有一种对所有抗生素都具有耐药性的细菌出现，人类将重新回到上个世纪没有青霉素的年代！对待严重的感染性疾病我们将无药可用！