GMP之四--厂房和设施概述

GMPGMP之四之四厂房和设施厂房和设施(Building and Facilities)(Building and Facilities)浙江工业大学药学院浙江工业大学药学院孙国君孙国君本单元内容1 我国GMP对厂房和设施的规定及认证检查标准2 厂房的总体设计与要求3 设施及空气洁净技术概述4 药药品生产产企业业厂房布局实实例5 实验动实验动 物房的设计设计 与要求1 我国GMP对厂房和设施的规定及认证检查标准w一、我国98版GMP的规定w我国98版GMP中关于“厂房与设施的规定共23条，对药品生产企业制剂生产全过程与原料药生产中影响药品质量的关键工序所需要的厂房与设施做了比较细致的规定w药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相阻碍w厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净度级别进行合理布局。同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得相互阻碍89一、我国GMP的规定w厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施w在设计和建设厂房时，应考虑使用时便于进行清洁工作。洁净室(区)的内外表应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁w生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地减少过失和交叉污染w洁净室(区)内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应考虑使用中防止出现不易清洁的部位10111312一、我国GMP的规定w洁净室(区)应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为300勒克斯；对照度有特殊要求的生产部门可设置局部照明。厂房应有应急照明设施w进入洁净室(区)的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净度级别。洁净室(区)内空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档w洁净室(区)的窗房、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。空气洁净度级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室(区)与室外大气的静压差应大于10 帕，并应有指示压差的装置141516一、我国GMP的规定w洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在1826，相对湿度控制在4565%w洁净室(区)内安装的水池、地漏不得对药品产生污染w不同空气洁净度级别的洁净室(区)之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施w生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施，分装室应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口；生产-内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其它药品生产区域严格分开18191720一、我国GMP的规定w避孕药品的生产厂房应与其它药品生产厂房分开，并装有独立的专用的空气净化系统。生产激素类、抗肿瘤类化学药品应防止与其它药品使用同一设备和空气净化系统。放射性药品的生产、包装和储存应使用专用的、平安的设备，生产区排出的空气不应循环使用，排气中应防止含有放射性微粒，符合国家关于辐射防护的要求与规定w生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开。不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开。强毒微生物及芽胞菌制品的区域与相邻区域应保持相对负压，并有独立的空气净化系统2221一、我国GMP的规定w中药制剂的生产操作区应与中药材的前处理、提取、浓缩以及动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作区严格分开w厂房必要时应有防尘及捕尘设施w与药品直接接触的枯燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产要求w仓储区要保持清洁和枯燥。照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存要求并定期监测。仓储区可设原料取样室，取样环境的空气洁净度级别应与生产要求一致。如不在取样室取样，取样时应有防止污染和交叉污染的设施23242526一、我国GMP的规定w根据药品生产工艺要求，洁净室(区)内设置的称量室和备料室，空气洁净度级别应与生产要求一致，并有捕尘和防止交叉污染的设施w质量管理部门根据需要设置的检验、中药标本、留样观察以及其它各类实验应与药品生产区分开。生物检定、微生物限度检定和放射性同位素检定要分室进行w对有特殊要求的仪器、仪表，应安放在专门的仪器室内，并有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施w实验动物房应与其它区域严格分开，其设计建造应符合国家有关规定2728293098版洁净洁净 室区空气洁净洁净 度等级级表洁净度等级尘粒最大允许数立方米微生物最大允许数0.5um5um浮游菌(m3)沉降菌皿100级3,50005110,000级350,0002,0001003100,000级3,500,00020,00050010300,000级10,500,00060,00015注表中是各级别级别 的尘尘粒和微生物最大允许许数，表中数据为为静态监测态监测 数据，数据为为平均值值，沉降菌使用直径9厘米培养皿取样样，暴露室内不低于30分钟钟 二、2021版GMP的相关规定w新版GMP对“厂房和设施的规定分为原那么(8条)、生产区(11条) 、仓储区(6条) 、质量控制区(5条)和辅助区(3条)五个局部共33条。w一原那么w厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地防止污染、交叉污染、混淆和过失，便于清洁、操作和维护。w应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。39382021版GMP一原那么w企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相阻碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。w应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。w厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。4041422021版GMP一原那么w厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，防止所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。w应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。w应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。4344452021版GMP(二)生产区w为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合以下要求：w(一)应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；w(二)生产特殊性质的药品，如高致敏性药品如青霉素类或生物制品如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品，必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口； 46(三)生产-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施如独立的空气净化系统和设备，并与其他药品生产区严格分开；(四)生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施如独立的空气净化系统和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂那么可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；(五)用于上述第二、三、四项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；(六)药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。2021版GMP(二)生产区w生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，防止不同产品或物料的混淆、交叉污染，防止生产或质量控制操作发生遗漏或过失。472021版GMP(二)生产区w应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域(操作间)之间也应当保持适当的压差梯度。口服液体和固体制剂、腔道用药(含直肠用药)、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。482021版GMP(二)生产区w洁净区的内外表墙壁、地面、天棚应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，防止积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。w各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当防止出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。w排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能防止明沟排水；不可防止时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。w制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。495051522021版GMP(二)生产区w产尘操作间(如枯燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间)应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、防止交叉污染并便于清洁。w用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以防止混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。w生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。w生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。535455562021版GMP(三)仓储区w仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。w仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件如温湿度、避光和平安贮存的要求，并进行检查和监控。w高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于平安的区域。5958572021版GMP(三)仓储区w接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气如雨、雪的影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。w如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。w不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。w如果采用其他方法替代物理隔离，那么该方法应当具有同等的平安性。w通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。6061622021版GMP(四)质量控制区w质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。w实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够防止混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察、样品的存放以及记录的保存。w必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。w处理生物样品或放射性样品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。w实验动物房应当与其他区域严格分开，其设计、建造应当符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道63646566672021版GMP(四)辅助区w休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。w更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。w维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。68697