精神分裂症发病机制研究进展 医学课件

精神分裂症发病机制研究进展 四川大学华西医院 杨彦春,精神分裂症的发病相关因素,精神分裂症防治指南2007版,精神分裂症的早期危险因素,出生的季节性产前感染营养因素父方的年龄过高产科并发症其他的孕期暴露因素(Rh血型不合等),朱芙蓉等. 国际精神病学杂志. 2011;38(3):146-50. Sullivan PF. PLoS Med. 2005;2(7):e212.,冬季城市流感呼吸道风疹脊髓灰质炎中枢神经系统饥荒丧亲之痛洪水产妇抑郁Rh血型不合缺氧CNS损伤低出生体重先兆子痫家族史,OR值,精神分裂症的环境和基因关系范式,朱芙蓉等. 国际精神病学杂志. 2011;38(3):146-50.,表现遗传效应,暴露环境因素,环境和基因之间的相互作用,易感基因做了什么坏事？,胚胎的神经发生缺陷（神经元的分化、迁徙、突触发生与联结、神经细胞上递质受体发育、神经递质代谢酶缺陷）早期神经发育（髓鞘的发育和形成，神经细胞的再分化，突触修剪）对环境应激响应系统的缺陷（免疫系统、糖皮质激素系统及受体）脑灰白质结构发育异常，神经网络异常,>>>>>,多巴胺(DA)假说,发病机制之一：多巴胺假说,脑内的主要多巴胺能通路,Natesan S,et al.Psychopharmacology 2008:199(2):275-289.,目前的多巴胺假说,2009年，学者提出第三版多巴胺假说，-多巴胺最终共同通路- 突触前多巴胺调节功 能的异常-反馈失衡是多巴胺调节功能异常的机制- 认为多巴胺理论主要是解释精神 症状，而不是精神分裂症,Oliver D. Howes and Shitij Kapur. Schizophrenia Bulletin vol. 2009;35(3):549-62.,强调环境因素、基因、应激、神经结构改变在精神分裂症发病的综合作用,索里昂®(氨磺必利)与D2/D3高度特异结合,McKeage K, et al. CNS Drugs. 2004;18(13):933-56.,D2/D3,奥氮平,利培酮,喹硫平,阿立哌唑,氟哌啶醇,SGAs,索里昂®(氨磺必利)：不同于其他SGAs，仅对D2、D3受体亲和性高,氨磺必利,DA,DA,VTA 被盖腹侧区,抑制DA传递,索里昂®作用于边缘系统和额叶皮层的多巴胺受体，双重机制治疗精神分裂症的阳性及阴性症状等核心症状,1.陈妍,等. 神经疾病与精神卫生. 2011;11(1):83-85. 2. Luca Pani, et al. Clin Drug Invest 2008; 28(8): 465-477.,突触后膜,突触前膜,索里昂®（氨磺必利）双重机制改善阳性及阴性症状,高剂量(400-800mg)索里昂®， “阻断”中脑-边缘系统突触后膜的D2/D3受体，有效的阻止了过多的多巴胺与后膜受体的结合,低剂量索里昂®，优先“封闭”了中脑-皮质突触前膜的D2/D3受体，使多巴胺能正常释放到间质中，消除了突触前抑制。同时因突触后膜以D1受体为主，与索里昂®无亲和性，不会影响多巴胺与后膜受体的结合。,>>>>>,谷氨酸假说,发病机制之二：谷氨酸假说,谷氨酸假说NMDA受体,致幻剂苯环己哌啶和氯胺酮可通过阻抑N-甲基-d-门冬氨酸(NMDA)型谷氨酸受体产生精神病样症状和认知障碍,Int Rev Neurobiol. 2007;78:69-108. Rubio MD, et al. Biomol Ther. 2012;20(1):1-18. Schwartz TL, et al. Current Pharmaceutical Design. 2012;18:1580-92.,配体结合部位,谷氨酸假说的核心,Current Pharmaceutical Biotechnology. 2012;13:1500-12.,NMDA受体功能低下,GABA抑制性中间神经元,谷氨酸释放,兴奋减弱,脱抑制,精神分裂症患者背外侧前额叶的GABA通路变化,含钙结合蛋白的GABA能神经元基因表达无变化,Lewis DA. et al. Nature Reviews Neuroscience. 2005;6:312-24.,Chandelier神经元基因表达下调,轴突墨盒GAT1的免疫反应性降低,锥体神经元突触后轴突起始段GABAA2免疫反应性增高,谷氨酸-GABA-谷氨酸通路,Schwartz TL, et al. Current Pharmaceutical Design. 2012;18:1580-92.,精神分裂症,过度刺激大脑边缘多巴胺神经元,>>>>>,5-羟色胺假说,发病机制之三： 5-羟色胺假说,17,精神分裂症的发病涉及多种神经传递异常,AMYG, 杏仁核；HIPP, 海马；Nac, 伏核；PFC, 前额叶皮质；VTA, 腹侧被盖区；SN, 黑质；STR, 纹状体,Yin DM, et al. Adv Exp Med Biol. 2012;970:493-516.,正常(a),减弱(b),增强(b),18,精神分裂症的药物治疗机制,Leucht S, et al. Lancet. 2009 ;373(9657):31-41.,对FGAs与SGAs的疗效和安全性荟萃分析比较,19,研究方法,Leucht S, et al. Lancet. 2009 ;373(9657):31-41.,239篇文献纳入荟萃分析，150项双盲研究，共计21533例患者对FGAs与SGAs的疗效和安全性进行比较：,氟哌啶醇12或 7.5mg/d,SGAs,氨磺必利：阴性症状50-300mg/d； 阳性症状400-800mg/d) 奥氮平：10-20mg/d 喹硫平：>250mg/d 利培酮：4-6mg/d 舍吲哚：16-24mg/d 阿立哌唑：10-30mg/d 齐拉西酮：120-160mg/d 氯氮平,20,主要观察指标,Leucht S, et al. Lancet. 2009 ;373(9657):31-41.,索里昂®等4种SGAs对总体症状控制优于氟哌啶醇,Leucht S, et al. Lancet. 2009 ;373(9657):31-41.,SGAs vs. 氟哌啶醇,RR=-0.31P<0.0001,RR=-0.52P<0.0001,RR=-0.28P<0.0001,RR=-0.13P=0.002,Hedges g (95% CI),RR=-0.05P=0.326,RR=0.04P=0.308,RR=0.02P=0.836,RR=0.04P=0.483,RR=-0.10P=0.212,0,-0.1,-0.2,-0.4,-0.5,-0.6,-0.7,-0.8,0.1,0.2,SGA更差 SGA更好,RR,氨磺必利对分值的改善仅次于氯氮平,荟萃分析：纳入150个短期研究的21533例，比较SGAs和氟哌啶醇对急性期总体症状的控制。结果仅氯氮平，氨磺必利，奥氮平，利培酮改善总体症状优于氟哌啶醇。,索里昂®等4种SGAs对阳性症状控制优于氟哌啶醇,Leucht S, et al. Lancet. 2009 ;373(9657):31-41.,荟萃分析：纳入150个短期研究的21533例，比较SGAs和氟哌啶醇对急性期阳性症状的控制。结果仅氯氮平，氨磺必利，奥氮平，利培酮改善阳性症状优于氟哌啶醇。,SGAs vs. 氟哌啶醇,索里昂®等4种SGAs对阴性症状控制优于氟哌啶醇,Leucht S, et al. Lancet. 2009 ;373(9657):31-41.,Hedges g (95% CI),RR=-0.27P=0.0001,RR=-0.27P<0.0001,RR=-0.32P<0.0001,RR=-0.13P<0.0001,SGA更差 SGA更好,RR=-0.09P=0.079,RR=0P=0.928,RR=-0.11P=0.068,RR=-0.09P=0.384,RR=-0.23P=0.050,0.2,0.1,0,-0.1,-0.2,-0.3,-0.4,0.4,-0.5,-0.6,0.3,RR,SGAs vs. 氟哌啶醇,-0.6,氨磺必利对分值的改善仅次于氯氮平,荟萃分析：纳入150个短期研究的21533例，比较SGAs和氟哌啶醇对急性期阴性症状的控制。结果仅氯氮平，氨磺必利，奥氮平，利培酮改善阴性症状优于氟哌啶醇。,索里昂®等SGAs对情感症状改善优于氟哌啶醇,Leucht S, et al. Lancet. 2009 ;373(9657):31-41.,Hedges g (95% CI),SGA更差 SGA更好,0.2,0.1,0,-0.1,-0.2,-0.3,-0.4,-0.5,-0.6,0.3,-0.7,-0.8,-0.9,RR=-0.37P<0.0001,RR=-0.12P=0.040,RR=-0.51P=0.006,RR=-0.27P<0.0001,RR=-0.37P=0.016,RR=-0.10P=0.145,RR=-0.04P=0.680,RR=0.01P=0.910,RR=-0.14P=0.413,RR,SGAs vs. 氟哌啶醇,荟萃分析：纳入150个短期研究的21533例，比较SGAs和氟哌啶醇对急性期情感症状的控制。结果氨磺必利、氯氮平、奥氮平、阿立哌唑、喹硫平改善抑郁症状显著优于FGAs药物；利培酮并无此优势。,索里昂®等3种SGAs改善生活质量优于氟哌啶醇,Leucht S, et al. Lancet. 2009 ;373(9657):31-41.,荟萃分析：纳入150个短期研究的21533例，比较SGAs和氟哌啶醇对急性期生活质量的影响。结果仅氨磺必利、氯氮平和舍吲哚3种SGAs改善生活质量优于氟哌啶醇。,SGAs vs. 氟哌啶醇,27,疗效分析小结,结果显示：,氨磺必利等SGAs对总体症状的改善优于氟哌啶醇,氨磺必利等SGAs对阳性及阴性症状及情感症状的改善优于氟哌啶醇,氨磺必利等SGAs改善生活质量优于氟哌啶醇,该荟萃分析对9种SGAs与FGAs(氟哌啶醇)进行比较分析。主要观察指标包括：疗效指标如总体症状、阳性症状、阴性症状、情感症状及生活质量等；,Leucht S, et al. Lancet. 2009 ;373(9657):31-41.,SGAs的代谢副作用高于FGAs,体重增加,SGAs的代谢副作用引发关注。但是，所有SGAs的代谢副作用都相同吗？,Leucht S, et al. Lancet. 2009 ;373(9657):31-41.,双盲研究非双盲研究,总体症状 阳性症状 阴性症状,SGA更好 SGA更差,Hedges g(95%CI),抗帕金森治疗 镇静,RR,Leucht S, et al. Lancet. 2009 ;373(9657):31-41.,索里昂®几乎无体重增加作用,SGAs vs. 氟哌啶醇,荟萃分析：纳入150个短期研究的21533例，比较SGAs和氟哌啶对体重增加的影响。结果同氟哌啶醇相比，SGAs的增重效应差异很大。其中奥氮平及氯氮平引起体重增加最明显，而索里昂®几乎无体重增加作用。,SGAs的椎体外系副作用(EPS)均显著低于氟哌啶醇,Leucht S, et al. Lancet. 2009 ;373(9657):31-41.,索里昂®的过度镇静作用较轻微,镇静作用：喹硫平镇静副作用明显较强，只有阿立哌唑副作用明显较弱。同低效价FGAs相比，奥氮平、喹硫平、利培酮镇静副作用差异并不明显,Meta-分析(2009)：SGAs vs. 氟哌啶醇,