甲状腺及抗甲状腺素药学习

甲状腺激素和抗甲状腺药Thyroid Hormones and Antithyroid Drugsq The two major thyroid hormones are thriiodothyronine(T3) and thyroxine(T4).They are essential for normal growth and development and play an important role in energy metabolism.q The predominant actions of thyroid hormones are mediated by binding to nuclear thyroid hormone receptors and modulating transcription of specific genes.q Antithyroid drugs consist of thioureas, iodide, radioiodine (131I) and -adrenoceptor antagonist.q Thioureas inhibit the synthesis of thyroid hormones. Propythiouracil can also block the conversion of T4 to T3 in peripheral tissues.Key Conceptsq High concentrations of iodide appear to influence almost all important aspects of iodide metabolism by the thyroid gland,especially including an inhibition of the release of thyroid hormones.q131I exerts a destruction of thyroid gland by beta particles.q The major indications for the therapeutic use of thyroid hormones are for hormone replacement therapy in patients with hypothyroidism or cretinism,and antithyroid drugs are for the treatment of hyperthyroid individual.Key Concepts学习目的与要求 熟悉甲状腺激素的生物合成、分泌 调节、作用用途和不良反应 掌握硫脲类和碘及碘化物的药理作 用、临床应用和不良反应 了解放射性碘和受体阻断药等抗 甲状腺药 提要 甲状腺激素 硫脲类 碘和碘化物 放射性碘 受体阻断药甲状腺激素 甲状腺是人体内最大的内分泌器官，主要由甲状腺腺泡构成，腺泡是生成和分泌甲状腺激素的主要场所。甲状腺腺泡含碘的甲状腺球蛋白T4T3水解T3作用强而快T4量较T3多，作用弱而持久甲状腺激素生物合成、分泌Follicle epithelial cellThyroid follicleThyroid follicleThyroid follicle 甲状腺激素： 1、摄取：2、合成：I的活化I+ -TG MIT DIT3、藕联：T3 T44、释放：蛋白水解酶anterior pituitaryparaventricular nucleusHypothalamusAnterior PituitaryThyroid glandTRH+TSHThyroidT4, T3-甲状腺激素调节甲状腺激素体内过程 Po易吸收，T3和T4的吸收率分别为50%75%及90%95%。 血浆蛋白结合率均达99% ，T3与蛋白亲和力低于T4，其游离量为T4的10倍，T3作用快而强，维持时间短，T4则慢而弱、维持时间长。t1/2较长，T4为5天，T3为2天。 主要在肝、肾线粒体内脱碘，并与葡萄糖醛酸或硫酸结合而经肾排泄。 可通过胎盘和进入乳汁、妊娠和哺乳期妇女应慎用。 甲状腺激素药理作用 维持正常生长发育 甲状腺功能低下：小儿 呆小病 成人 黏液性水肿。 促进代谢 提高基础代谢率，使产热增多。 提高机体交感肾上腺系统的感受性 甲亢病人出现神经过敏、多言好动等症状，严 重者可发生甲亢性心脏病。 甲状腺激素作用机制通过激活其核特异性T3受体所介导。在细胞内T4经脱碘转化成T3后进入细胞核，与特异性T3受体结合，调节基因转录，影响蛋白质合成而发挥效应。许多因素可影响T3受体数目使其数目减少。甲状腺激素临床应用呆小病功能减退始于胎儿或新生儿，若尽早诊治，则发 育仍可正常。黏液性水肿 一般服用甲状腺片，从小量开始，逐渐增大至足量。 垂体功能低下的患者宜先用皮质激素再给予甲状腺激素。单纯性甲状腺肿以含碘食盐、食物预防为主，亦可用甲状腺片作补充治疗。T3抑制试验 对摄碘率高的患者作鉴别诊断用。甲状腺激素不良反应q 过量可引起甲状腺功能亢进的临床表现，在老人和心脏病患者中，可发生心绞痛和心肌梗塞，宜用受体阻断药对抗，并应停用甲状腺激素。糖尿病、冠心病、快速型心律失常患者禁用。 抗甲状腺药分类硫脲类碘及碘化物 复方碘口服液 放射性碘 125I受体阻断药 阿替洛尔 美托洛尔 硫氧嘧啶类：甲硫氧嘧啶，丙硫氧嘧啶咪唑类：甲巯咪唑，卡比马唑 硫脲类【作用机制】 血液中碘化物碘泵主动摄取进入甲状腺细胞与TG上的酪aa残基结合 TSH过氧化物酶 2MITMIT+DIT活性碘或氧化碘中间产物（I+） 过氧化物酶 T4 T3硫脲类 抑制硫氧嘧啶类药物 口服吸收迅速，2030 min起效，2 h血药浓度达峰值，吸收率为80%。血浆蛋白结合率约75%，分布于全身各组织，以甲状腺浓集较多，能通过胎盘，易进入乳汁，主要经肝代谢灭活，t1/2约2 h。甲巯咪唑 （他巴唑）作用较慢而持久，血浆t1/2为49 h；卡比马唑（甲亢平）在体内转化成甲巯咪唑才生效，作用缓慢，不宜用于甲亢危象。硫脲类体内过程 1. 抗甲状腺作用 对已合成的甲状腺激素无效，故起效缓慢。一般用药23周；甲亢症状开始减轻，13个月基础代谢率才恢复正常;能抑制外周组织的T4转化为T3，能迅速控制血清中T3水平； 长期应用后，可使血清甲状腺激素水平显著下降，反馈性增加TSH分泌而引起腺体代偿性增生。2. 免疫抑制作用 轻度抑制免疫球蛋白生成硫脲类药理作用 硫脲类临床应用 甲亢内科药物治疗 适用于轻症和不宜手术或131I 治疗者，开始治疗给大剂量以对甲状腺激素合成产生最大抑制作用。当基础代谢率接近正常时，药量即可递减，直至维持量，疗程12年。手术前准备 手术前服用硫脲类药物，使甲状腺功能恢复或接近正常。并于术前2w加服碘剂，以利手术进行及减少出血。 甲状腺危象的辅助治疗 剂量硫脲类可作为辅助治疗， 以阻断甲状腺激素合成 。硫脲类不良反应 发生率为3%12%，以甲硫氧嘧啶发生率较高。1. 一般反应 多为胃肠道反应，还有头痛、关节痛等。2. 过敏反应 皮疹、发热、荨麻疹、剥脱性皮炎等。3. 粒细胞缺乏症 为最严重反应。4. 甲状腺肿和甲状腺功能减退 5. 甲状腺癌、结节性甲状腺肿等患者禁用碘及碘化物 药理作用 小剂量碘剂促进甲状腺激素合成 大剂量碘剂产生抗甲状腺作用 大剂量碘抗甲状 腺作用快而强。用药12天起效，1015天达最大效 应。若继续用药，反使碘的摄取受抑制而失去抑制激素合成的效应。碘及碘化物 临床应用 单纯性甲状腺肿 在单纯性甲状腺肿流行地区，在食盐中 按 1/1051/104的比例加入碘化钾或碘化钠可防止发病。甲亢手术前准备 术前二周加用liguor iodine Co，以纠正硫脲类引起的腺体增生、充血，以利于手术进行并减少出血。甲状腺危象 大剂量的碘剂可阻止甲状腺激素的释放，一般24h即可充分发挥作用，需同时配合服用硫脲类。碘及碘化物 不良反应 过敏反应 用药后立即或几小时后发生，主要表现为血管神经性水肿，上呼吸道水肿及严重喉头水肿。 慢性碘中毒 表现为口腔及咽喉烧灼感、唾液分泌增多，眼刺激症状等。 诱发甲状腺功能紊乱 长期服用碘化物可诱发甲亢。碘还可进入乳汁并通过胎盘引起新生儿甲状腺肿，孕妇及乳母慎用 。放射性碘 【药理作用】 临床应用放射性碘是131I，t1/2为8.1d 甲状腺有高度摄碘能力，131I可被甲状腺摄取，并可产生射线（99%），其在组织内射程仅约2 mm，因此其辐射作用只限于甲状腺内，破坏甲状腺实质，而很少波及周围组织。 131I还产生射线（1%），可在体外测得，故可用作甲状腺摄碘功能的测定。 甲亢治疗131I适用于不宜手术或手术后复发及硫脲类 无效或过敏者，131I能使腺泡上皮破坏，萎缩、减少分泌。 同时可降低腺泡内淋巴细胞从而减少抗体产生。 甲状腺摄碘功能检查小量131I可用于检查甲状腺功能（甲亢时，摄碘率高，摄碘高峰时间前移。反之，摄碘率低，摄碘高峰时间后延 ）。放射性碘 临床应用 剂量过大易致甲状腺功能低下，一旦发生可补充甲状腺激素对抗，服131I前24周应避免用碘剂及其他含碘食物。131I禁用于妊娠甲亢、儿童甲亢及重症甲亢患者。放射性碘 不良反应 作用机制 主要通过阻断受体，减轻甲亢患者交感肾上腺系统兴奋症状，此外，还可抑制甲状腺激素分泌及外周组织T4 脱碘成为T3。 临床应用 用于控制甲亢症状、甲亢术前准备及甲状腺危象的辅助治疗。若与硫脲类合用则疗效更佳。受体阻断药