胆囊癌辅助治疗进展
胆囊癌辅助治疗进展摘要胆囊癌（gallbladder cancer，GBC）是高度恶性的胆道系统肿瘤，易复发转移，预后差。手术切除仍是目前可能治愈胆囊癌的唯一方法，但患者远期预后改善甚微，无法满足治疗的全部需要。随着胆囊癌分子生物学研究的深入及癌症综合治疗理念的普及，制定个体化、规范化的手术及辅助治疗方案可改善胆囊癌患者预后。本文现就胆囊癌的辅助治疗进展做一综述。胆囊癌（gallbladder cancer，GBC）是恶性程度最高的肿瘤之一，死亡率居世界第十位，严重影响人类健康1。由于胆囊癌起病隐匿，早期无明显症状，大部分患者确诊时已处于疾病晚期，失去手术机会。近年来，胆囊癌外科手术技术的进步及安全性的提升并未带来胆囊癌患者预后的明显改善，单一的外科手术已无法满足患者的治疗需求2, 3。因此，胆囊癌的治疗理念由单纯外科治疗向个体化、规范化的手术联合辅助治疗模式转变，以提升胆囊癌的整体治疗效果。本综述拟对胆囊癌辅助治疗的发展现状进行综述。一、放疗放射治疗对于改善胆囊癌患者的预后具有一定的优势。Mojica等4回顾性分析了3 187例胆囊癌患者，其中接受手术的病例为2 325例，接受辅助放疗的病例为396例，占接受手术病例的17%，其结果显示，接受辅助放射治疗较非放射治疗的胆囊癌术后患者中位生存时间更长（14个月比8个月，P<0.001）。Wang等5对4 180例胆囊癌切除术后的患者进行亚组分析，其中760例（18%）在手术切除后接受了辅助放疗，其结果显示，对于特定的局部晚期（T2期及以上）和淋巴结阳性的胆囊癌术后患者接受放疗可延长生存期。Hyder等6对SEER数据库的回顾性研究也得到了相似的结论。综上，放射治疗对于改善局部晚期（T2期及以上）和淋巴结阳性的胆囊癌术后患者具有一定优势。然而，现有的放射治疗研究大多为回顾性研究，想要更深层次地了解放疗在胆囊癌辅助治疗中的作用，还需要进行更多大规模高质量的前瞻性临床试验。近年来，三维适形放疗和立体定向体部放疗7等新技术快速发展提升了放射治疗的疗效和安全性。Sun等8研究显示，三维适形放疗利用CT图像重建肿瘤三维结构，在不同方向设置不同的照射野，并采用与病灶形状一致的适形挡铅，从而使肿瘤靶区能够实现大剂量的精准照射并降低对正常组织器官的损伤程度，在提高疗效的基础上减少放疗带来的各种急慢性并发症，对胆囊癌的治疗具有重要意义。Mahadevan等9报道的立体定向体部放疗也表现出良好的治疗效果及耐受性。二、化疗胆囊癌患者确诊时大多数已处于疾病晚期，失去手术机会，化疗可延长晚期胆囊癌患者的生存期。对于化疗方案的选择，仍是值得讨论的问题10。1999年，Raderer等11首次提出胆囊癌化疗的理念，并奠定了吉西他滨在胆囊癌化疗中的地位。2010年，一项期临床试验对410例局部晚期或转移性胆道恶性肿瘤患者行顺铂联合吉西他滨（CisGem）或单药吉西他滨治疗（胆囊癌占36%），结果显示：CisGem组患者总体生存时间（OS）优于单药吉西他滨（11.7个月比8.1个月，P<0.001）12。BT22研究也证实了这一结果13。基于此，CisGem成为胆囊癌的一线化疗策略。2019年，一项期临床试验的最终结果公布了奥沙利铂联合吉西他滨（GEMOX）治疗晚期胆道肿瘤患者的疗效（胆囊癌占18%）。结果显示，GEMOX组较CisGem组的中位生存期（mOS）差异无统计学意义（9.03个月比8.3个月，P=0.152），但可减轻患者恶心、呕吐及骨髓抑制等不良反应，GEMOX成为晚期胆囊癌辅助化疗的另一选择14, 15。2019年，Shroff等16研究显示，与CisGem相比，顺铂联合吉西他滨及nab-紫杉醇较CisGem可延长胆道恶性肿瘤患者中位无进展生存期（mPFS）（11.8个月比8.0个月，P<0.05）。以5-氟尿嘧啶（5-FU）为基础的二线化疗方案广泛应用于临床17。2020年，Belkouz等18对30例接受CisGem化疗后疾病进展或不耐受的晚期胆道肿瘤患者使用5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂（FOLFIRINOX）治疗（胆囊癌占20%）。结果显示，患者的客观缓解率、中位无进展生存期和中位生存期分别为10%、6.2和10.7个月。该结果提示对于需要二线化疗的晚期胆囊癌患者可考虑在CisGem方案后使用FOLFIRINOX方案，但尚待大样本、多中心研究进一步验证。三、靶向治疗分子靶向治疗进展突飞猛进，具有特异性强、副作用小、耐药少等优点。随着对胆囊癌分子标志物的进一步认识，靶向治疗为胆囊癌的治疗提供新的思路，但胆囊癌尚缺乏特异性分子标志物，对于潜在的靶向药物敏感度较低。研究表明针对血管生成、表皮生长因子受体家族、Hedgehog通路、PI3K/AKT/mTOR通路及KRAS-BRAF-MEK-ERK通路等的靶向抑制剂未明显改善胆囊癌预后19, 20, 21。随着多组学技术的发展，可通过二代测序技术对患者进行基因检测，匹配相应靶向抑制剂，制定个体化治疗方案，以期改善胆囊癌患者预后。Verlingue等22对43例晚期胆道肿瘤患者进行组织活检及高通量分子测序，筛选出18例可以使用相应特异性分子靶向制剂的患者（实验组）。结果显示，实验组较对照组中位生存期更长，差异具有统计学意义（17个月比5个月，P<0.05），且实验组客观缓解率为33%，疾病控制率为88%，显著优于对照组。提示通过多组学技术，根据患者肿瘤的基因分型、分子分型等特征对胆囊癌患者制定的个体化精准治疗方案有望改善胆囊癌不良预后。四、免疫治疗免疫治疗是近年来恶性肿瘤治疗的一场革命。其中最著名的PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂广泛应用于肺癌、黑素瘤等肿瘤的治疗，但在胆囊癌中的确切作用尚待阐明。在KEYNOTE-158研究中，104例不可切除或转移的胆道恶性肿瘤患者接受帕博利珠单抗治疗，大多数患者先前接受过其他治疗。结果显示，患者客观缓解率为5.8%，中位无进展生存期为2.0个月，中位生存期为7.4个月，其中PD-L1阳性和阴性的患者客观缓解率分别为6.6%、2.9%，患者中位无进展生存期分别为1.9、2.1个月，中位生存期分别为7.2、9.3个月23。2019年，笔者团队针对157对胆囊癌样本进行全基因外显子组测序，发现了ERBB2/ERBB3基因发生高频突变，并发挥癌基因的功能，与患者预后呈正相关；机制研究显示ERBB2/ERBB3基因突变可以上调PD-L1表达，抑制正常T细胞介导的细胞毒性作用，从而促进胆囊癌免疫逃逸和肿瘤进展。目前多种ErbB受体的靶向药物或针对PD-L1的免疫治疗处于临床试验或已进入临床使用阶段24, 25。此外，在国家重大研发计划新药创制和上海市的支持下笔者团队正在进行一系列的关于化疗联合靶向治疗或者联合免疫治疗的新尝试，有望为胆囊癌的治疗提供新的选择。五、展望综上所述，胆囊癌的治疗理念由单纯外科治疗向个体化、规范化的手术联合辅助治疗模式转变，随着胆囊癌分子生物学研究的深入及癌症综合治疗理念的普及，制定个体化、规范化的手术及辅助治疗方案将有望改善胆囊癌患者预后。
