前列腺癌诊疗常规

前列腺癌诊疗常规一、概述世界范围内，前列腺癌发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二。在美国前列腺癌的发病率已经超过肺癌，成为第一位危害男性健康的肿瘤。亚洲前列腺癌的发病率远远低于欧美国家，但近年来呈现上升趋势，且增长比欧美发达国家更为迅速。根据国家癌症中心的数据，前列腺癌自2008年起成为男性泌尿系统中发病率最高的肿瘤，2014年的发病率达到9.8/10万，在男性恶性肿瘤发病率排名中排第6位；死亡率达到4.22/10万，在所有男性恶性肿瘤中排第9位。值得注意的是我国前列腺癌发病率在城乡之间存在较大差异，特别是大城市的发病率更高。2014年前列腺癌城市和农村的发病率分别为13.57/10万和5.35/10万。从发病年龄来看，我国城市地区自60岁开始出现前列腺癌的发病高峰，而在美国高峰年龄段由50岁开始。上海市男性前列腺癌发病率在65岁以后显著高于香港和台湾地区。由于人均寿命的延长，目前上海市65岁以上人口已经占总人口的10%以上，可以预见前列腺癌的绝对发病数将出现井喷性增长。此外，我国前列腺癌患者的分期构成与西方发达国家存在着巨大差别。以美国的情况为例，在其确诊的新发前列腺癌病例中，接近91%的患者为临床局限型前列腺癌，这些患者的一线治疗为根治性手术或根治性放疗，在接受标准治疗后预后较好，5 年生存率接近100%。而我国的新发病例中在确诊时仅30%为临床局限型患者，余者均为局部晚期或广泛转移的患者，这些患者无法接受局部的根治性治疗，预后较差。二、危险因素前列腺癌的病因及发病机制十分复杂，其确切病因尚不明确，病因学研究显示前列腺癌与遗传、年龄、外源性因素如环境因素、饮食习惯等有密切关系。（一）遗传因素及年龄前列腺癌的发病率在不同种族间有巨大的差别，黑人发病率最高，其次是白种人，亚洲人种发病率最低，提示遗传因素是前列腺癌发病的最重要因素之一。流行病学研究显示：一位直系亲属（兄弟或父亲）患有前列腺癌，其本人患前列腺癌的风险会增加1倍以上；2个或2个以上直系亲属患前列腺癌，相对风险会增至511倍，有前列腺癌家族史的患者比无家族史的患者确诊年龄约早67年。约9%前列腺癌患者为真正家族遗传型前列腺癌，家族遗传型前列腺癌是指3个或3个以上亲属患病或至少2个为早期发病，患者发病时年龄年轻，43%的患者年龄55岁。前列腺癌的发病与年龄密切相关，其发病率随年龄而增长，年龄越大发病率越高，高发年龄为6580岁。（二）外源性因素流行病学资料显示亚洲裔人群移居美国后前列腺癌发病率会明显升高，提示地理环境及饮食习惯等外源性因素也影响前列腺癌的发病。目前，有关前列腺癌的外源性危险因素仍在研究中，部分因素仍在争议。酒精摄入量过多是前列腺癌的高危因素，同时与前列腺特异性死亡率相关。过低或者过高的维生素D水平和前列腺癌的发病率有关，尤其是高级别前列腺癌。阳光暴露能适当增加维生素D的水平，可以降低前列腺癌的患病风险。油炸食品的摄入与前列腺癌的发病相关。在前列腺癌低发的亚洲地区，绿茶的饮用量相对较高，流行病学资料显示绿茶可能是前列腺癌的预防措施之一。荟萃分析显示胡萝卜素有降低前列腺癌发生率的趋势，然而随机对照临床研究并未得出上述结论。研究发现维生素E和硒并不能影响前列腺癌的发病率。对于性腺功能减退的患者，补充雄激素并未增加前列腺癌的患病风险。三、病理分类及分级系统前列腺癌主要好发于前列腺外周带，约占70%，15%25%起源于移行带，其余5%10%起源于中央带，其中85%前列腺癌呈多灶性生长特点。2016年WHO出版的泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学中，前列腺癌病理类型包括腺癌（腺泡腺癌）、导管内癌、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌以及神经内分泌肿瘤等等。其中前列腺腺癌占主要部分，因此通常我们所说的前列腺癌是指前列腺腺癌。前列腺腺癌的病理分级推荐使用Gleason评分系统。该评分系统把前列腺癌组织分为主要分级区和次要分级区，每区按5级评分，主要分级区和次要分级区的Gleason分级值相加得到总评分即为其分化程度。Gleason评分系统是目前世界范围内应用最广泛的前列腺腺癌的分级方法，自2004版发布以来经历了几次修改，新版WHO分类中对其进行了详细介绍（图1），具体如下：Gleason1级是由密集排列但相互分离的腺体构成境界清楚的肿瘤结节；Gleason2级肿瘤结节有向周围正常组织的微浸润，且腺体排列疏松，异型性大于1级；Gleason3级的肿瘤性腺体大小不等，形态不规则，明显地浸润性生长，但每个腺体均独立不融合，有清楚的管腔；Gleason4级肿瘤性腺体相互融合，形成筛孔状，或细胞环形排列中间无腺腔形成；Gleason5级呈低分化癌表现，不形成明显的腺管，排列成实性细胞巢或单排及双排的细胞条索。图1 Gleason评分系统Gleason评分还需遵守以下原则：Gleason评分25分不适用于穿刺活检标本诊断中，且在其他方式切除标本中也应慎用；筛状腺体归为Gleason 4级；肾小球样结构的腺体应为Gleason 4级；黏液腺癌的分级应根据其生长方式进行判断，而不是均归为Gleason 4级；Gleason 4级除包括筛状结构和肾小球样结构外，一些分化较差的腺体和融合的腺体也应归为Gleason 4级；出现粉刺样坏死即可为Gleason 5级；导管腺癌中的筛状和乳头状为Gleason 4级，PIN样导管腺癌则归入Gleason 3级，伴有坏死者为Gleason 5级；在高级别腺癌中，如果低级别成分<5%可以被忽视。相反，在穿刺活检标本中，若有高级别成分存在，无论其比例多少，均应计入评分。在根治标本中，如按之前标准在Gleason评分为7分（43）的组织中发现>5%的Gleason 5级的成分，最终评分应为Gleason 9分（45）；仅出现少量5级成分时，报第三位评分为5级；经治后的肿瘤形态改变明显，可以不评分。新版WHO提出的前列腺癌新的分级分组是基于2014年国际泌尿病理协会（ISUP）共识会议上提出的一种新的分级系统，并称之为前列腺癌分级分组（Grading Groups）系统，该系统根据Gleason总评分和疾病危险度的不同将前列腺癌分为5个不同的组别：1.分级分组 1 级：Gleason 评分 6，仅由单个分离的、形态完好的腺体组成。2.分级分组 2 级：Gleason 评分 3+4=7，主要由形态完好的腺体组成，伴有较少的形态发育不良腺体 / 融合腺体 / 筛状腺体组成。3.分级分组3级：Gleason 评分 4+3=7，主要由发育不良的腺体 / 融合腺体 / 筛状腺体组成，伴少量形态完好的腺体。4.分级分组4级：Gleason 评分 4+4=8 ；3+5=8 ；5+3=8，仅由发育不良的腺体 / 融合腺体 / 筛状腺体组成；或者以形态完好的腺体为主伴少量缺乏腺体分化的成分组成；或者以缺少腺体分化的成分为主伴少量形态完好的腺体组成。5.分级分组5级：Gleason 评分 9-10，缺乏腺体形成结构（或伴坏死），伴或不伴腺体形态发育不良或融合腺体或筛状腺体。前列腺癌分期系统目前最广泛采用的是美国癌症分期联合委员会（American Joint Committee on Cancer Staging，AJCC）制订的TNM分期系统，采用2017年第8版。表 1.前列腺癌 TNM 分级系统原发性肿瘤（T）临床TX 原发肿瘤无法评估T0 没有原发肿瘤证据T1 不能被扪及和影像无法发现的临床隐匿性肿瘤T1a 在 5% 或更少的切除组织中偶然的肿瘤病理发现T1b 在 5 % 以上的切除组织中偶然的肿瘤病理发现T1c 穿刺活检证实的肿瘤（如由于 PSA 升高），累及单侧或者双侧叶，但不可扪及T2 肿瘤可扪及，局限于前列腺之内T2a 肿瘤限于单侧叶的二分之一或更少T2b 肿瘤侵犯超过单侧叶的二分之一，但仅限于一叶T2c 肿瘤侵犯两叶T3 肿瘤侵犯包膜外，但未固定也未侵犯临近结构T3a 包膜外侵犯（单侧或双侧）T3b 肿瘤侵犯精囊（单侧或双侧）T4 肿瘤固定或侵犯除精囊外的其他邻近组织结构：如外括约肌、直肠、膀胱、肛提肌和 / 或盆壁。病理（pT）*pT2 局限于器官内pT3 前列腺包膜外受侵pT3a 前列腺受侵（单侧或者双侧），或显微镜下可见侵及膀胱颈pT3b 侵犯精囊pT4 肿瘤固定或侵犯除精囊外的其他邻近组织结构：如外括约肌、直肠、膀胱、肛提肌和 / 或盆壁。* 注：没有病理学 T1 分类。* 注：切缘阳性，由 R1 表示，提示可能存在显微镜下残余病灶。区域淋巴结（N）临床NX 区域淋巴结无法评估N0 无区域淋巴结转移N1 区域淋巴结转移远处转移（M）*M0 无远处转移M1 远处转移M1a 非区域淋巴结的转移M1b 骨转移M1c 其他部位转移，有或无骨转移* 注：如果存在一处以上的转移，则按最晚期分类 pMIc 为最晚期。风险分组1) 极低危：T1c，Gleason 评分 6/分级分组1级，PSA <10 ng/ml，前列腺活检阳性针数少于 3 个，每针癌灶 50%，PSA 密度<0.15 ng/ml/g。2) 低危：T1-T2a，Gleason 评分 6/分级分组1级，PSA <10 ng/ml3) 中危偏好：T2b-T2c，或Gleason 评分 3+4=7/分级分组2级，或PSA 10-20 ng/ml但是前列腺活检阳性针数少于50%。4) 中危偏差：T2b-T2c，或Gleason 评分 3+4=7/分级分组2级，或Gleason 评分 4+3=7/分级分组3级，或PSA 10-20 ng/ml。5) 高危：T3a 或Gleason 评分8/分级分组4级，或Gleason 评分9-10/分级分组5级，或PSA >20 ng/ml。6) 极高危：T3b-T4，或分级分组5级，或穿刺活检有 4针以上 Gleason评分 8-10/分级分组4级或5级。四、诊断评价（一）高危人群的监测筛查前列腺癌的筛查在欧美国家曾经广泛开展。比如美国前列腺癌的死亡率在近些年有所下降，部分原因应归功于广泛严格的前列腺癌筛查政策。当然，随着越来越多的晚期前列腺癌被发现并治疗后，早期前列腺癌的比例越来越高，可能存在少部分过度诊断以及过度诊疗的问题。因此目前在欧美国家有关基于全体人群的前列腺癌筛查也存在很大的争议。然而在我国，由于未曾开始过大规模的前列腺癌筛查，人群中应该有相当数量的高侵袭性或晚期前列腺癌病例，因此在我国现阶段，开展前列腺癌筛查是非常有必要的。推荐对于50岁以上，或者是有前列腺癌家族史的45岁以上男性，在充分告知筛查风险的前提下，进行以PSA检测为基础的前列腺癌筛查。PSA是前列腺腺泡和导管上皮细胞合成分泌的一种具有丝氨酸蛋白酶活性的单链糖蛋白，主要存在于精液中，参与精液的液化过程。正常生理条件下，PSA主要局限于前列腺组织中，血清中PSA维持在低浓度水平。血清中PSA有两种存在形式，一部分（10%40%）为游离PSA（f-PSA）；一部分（60%90%）以1-抗糜蛋白酶（PSA-ACT）、少量与-2-巨球蛋白等结合，称为结合PSA（c-PSA）。通常以f-PSA与结合PSA的总和称为血清总PSA（t-PSA）。当前列腺发生癌变时，正常组织破坏后，大量PSA进入血液循环使血清中PSA升高。PSA半衰期为23天。PSA结果的判定：血清总PSA（tPSA）4.0ng/ml为异常，初次PSA异常者需要复查。患者血清PSA水平受年龄和前列腺大小等因素的影响。血清总PSA在4ng/ml-10ng/ml时，fPSA具有一定的辅助诊断价值。因为患