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自身免疫性胰岛素受体病诊疗概况

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自身免疫性胰岛素受体病诊疗概况

自身免疫性胰岛素受体病自身免疫性胰岛素受体病 概述概述 自身免疫性胰岛素受体病(autoimmune insulin receptopathy,AIR) ,又称 B 型 胰岛素抵抗 (type B insulin resistance,TBIR) 。 是由于胰岛素受体自身抗体 (insulin receptor auto-antibodies,IRAs)导致的一种罕见病。AIR 好发于非洲裔美国女性, 主要临床表现为高血糖、黑棘皮征、自身免疫性疾病等,少数患者病程中会出现 低血糖。 病因和流行病学病因和流行病学 由于 AIR 非常罕见,目前确切的患病率不详。对该病的描述大多数来自个 案报道或病例系列报道,最大的纵向队列来自美国国立卫生研究所(National Institutes of Health,NIH) , 该纵向队列对 24 名患者进行了为期 28 年的跟踪研究。 在该队列中,83的患者为女性,88的患者为非洲裔美国人。发病年龄 12 78 岁,但多在 3050 岁发病,平均发病年龄为 40 岁。 AIR 病因目前尚不明确。多数人认为是由于自身免疫紊乱导致了 IRAs 的产 生而致病。IRAs 能与受体复合物的多个抗原位点结合,当其呈单价与受体结合 时,表现为竞争性抑制胰岛素与受体的结合,从而导致严重胰岛素抵抗;当其呈 二价与受体结合时,可发挥激活受体的作用,从而导致低血糖。IRAs 与受体进 行何种形式的结合与 IRAs 的浓度有关。 AIR 造成胰岛素抵抗的机制可能为: IRAs 竞争性抑制胰岛素与受体结合,降低胰岛素与受体的结合速率;改变受体构象影 响受体活性;使受体降解加速,受体数量下调;引起胰岛素错误地结合胰岛素受 体等。AIR 导致低血糖的发生机制可能为:IRAs 与胰岛素受体结合,发挥类似 于胰岛素的作用,激活酪氨酸激酶;伴随的其他自身免疫性疾病导致胰岛素受体 数量增加;胰岛素受体出现适应性增殖等。 临床表现临床表现 高血糖是AIR最常见的临床表现。但在没有干预的情况下患者可以自发缓解 而维持血糖水平正常。AIR是自身免疫性低血糖的主要原因之一,约25的患者 在病程中会出现自发性低血糖。约50的患者存在黑棘皮征。此外,多囊卵巢、 高雄激素血症表现在该类患者中也不少见。AIR患者常伴发其他的自身免疫性疾 病,其中以系统性红斑狼疮最为常见,约占50。此外,还有原发性胆汁性肝硬 化、皮肌炎、硬皮病等。AIR还可以表现为霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等的副 肿瘤综合征表现。 辅助检查辅助检查 1.胰岛素水平:对于糖耐量正常的非肥胖个体,空腹胰岛素水平超过 150pmol/L 或口服葡萄糖耐量试验中峰值胰岛素水平超过 1500pmol/L 提示该病。 2.甘油三酯:AIR 患者甘油三酯水平正常或偏低。 3.脂联素:AIR 患者脂联素水平升高。 4.IRAs:IRAs 对诊断具有重要价值。如 IRAs 阳性可确诊 AIR,但临床上尚 无法进行 IRA 检测,仅可在某些特定的实验室进行检测。 5.抗核抗体谱:如怀疑合并系统性红斑狼疮、皮肌炎等,完善抗核抗体谱检 查有助于诊断其他自身免疫性疾病。 诊断诊断 目前尚无特异性临床特征可用于诊断该病。 患有黑棘皮病和可疑自身免疫性 疾病的患者,空腹胰岛素浓度显著升高,需考虑 AIR。每日外源性胰岛素用量 3U/kg 的非肥胖患者也需怀疑 AIR。如检测到 IRAs 可确诊。确诊为 AIR 的患者 需评估是否存在其他自身免疫性疾病。反过来,如发现其他自身免疫性疾病也有 助于确认 AIR 诊断。 鉴别诊断鉴别诊断 AIR需与一系列可致严重胰岛素抵抗的疾病进行鉴别, 包括A型胰岛素抵抗、 矮妖精貌综合征、Rabson-Mendenhall综合征、脂肪萎缩性糖尿病等。对于临床表 现为低血糖症的患者,尚需与胰岛素瘤进行鉴别。 1.A型胰岛素抵抗:A型胰岛素抵抗的临床定义为严重的遗传性胰岛素抵抗, 但无生长缺陷或脂肪营养不良。其最常见的特点为:青春期前起病的胰岛素抵抗 和黑棘皮征,女性中还存在卵巢分泌雄激素过多的表现。A型胰岛素抵抗是由于 胰岛素受体基因出现杂合突变或纯合突变,呈常染色体显性遗传或隐性遗传模 式,导致胰岛素与受体结合障碍。但尚有临床上考虑A型胰岛素抵抗综合征而未 发现胰岛素受体基因突变的患者, 这些患者可能存在尚未明确的下游细胞内信号 通路分子的突变。 2.矮妖精貌综合征:这是一种以宫内生长受限、空腹低血糖和餐后高血糖为 特征的综合征。该综合征与严重胰岛素抵抗相关,患儿在口服葡萄糖耐量试验中 可出现明显的高胰岛素血症,与匹配的正常婴儿相比高出100倍。大多数患者在1 岁内死亡。 3.Rabson-Mendenhall综合征:这是一种包括严重的胰岛素抵抗和黑棘皮 征的临床综合征。胰岛素抵抗的程度介于矮妖精貌综合征和A型胰岛素抵抗之 间。此外,患者还可能存在身材矮小、腹部隆起、牙列和指甲异常以及松果体增 生的表现。该综合征可能与胰岛素受体合成减少导致胰岛素与受体结合减少有 关。 蛋白水解酶切割相关位点突变导致胰岛素受体前体水解切割异常,可能是胰 岛素受体合成减少的原因。 4.脂肪萎缩性糖尿病:多种形式的脂肪营养不良与胰岛素抵抗和糖尿病有 关。其中家族性部分脂肪萎缩与LMNA基因突变相关,严重的全身性脂肪萎缩与 Seipin和AGPAT2基因突变有关。但这些突变导致胰岛素抵抗和糖尿病的机制尚 不清楚。 5.胰岛素瘤:胰岛素瘤是成人高胰岛素性低血糖症最常见的原因。典型患 者表现为Whipple三联征:低血糖的临床表现,同步测定血糖水平低,摄入葡萄 糖后症状缓解。影像学上发现胰腺占位可进一步协助诊断,GLP-1受体显像在诊 断困难的患者中具有重要价值。 治疗治疗 目前尚未建立 B 型胰岛素抵抗综合征的标准化治疗方案。AIR 的治疗主要 针对两个方面:一是胰岛素抵抗及糖代谢异常;二是严重低血糖。治疗目标包括 改善糖代谢异常以及解除自身免疫反应。 1.胰岛素抵抗及糖代谢异常的治疗:治疗的目的是将血糖控制在接近正常 水平。为将血糖控制在目标范围,通常需要使用大剂量胰岛素治疗,可高达 5100U/d, 甚至高达 30 000U/d。 此外, 口服降糖药也可以考虑在该类患者中使用。 目前已有使用磺脲类、 二甲双胍、 噻唑烷二酮类降糖药物的报道, 但结论不一致。 2.免疫调节治疗:免疫调节治疗主要针对 AIR 导致的自身免疫状态。但因 缺乏大型的随机双盲试验, 免疫调节药物的选择依赖于其他自身免疫性疾病的经 验。 血浆分离、 血浆置换、 输注人免疫球蛋白在个案中均有报道, 但结论不一致。 吗替麦考酚酯、环磷酰胺、硫唑嘌呤和各种糖皮质激素制剂作为单药或联合治疗 也并没有得出一致有效的结论。糖皮质激素具有抑制已经产生的浆细胞的活性, 从而减少自身抗体产生的作用。为了维持血糖正常,常需要使用大剂量的糖皮质 激素(如泼尼松 20150mg/d),但最佳治疗疗程尚不明确。患者的低血糖常在 使用大剂量糖皮质激素 24 小时内缓解。环磷酰胺可以同时抑制 B 细胞和 T 细胞 功能,从而减少自身抗体的产生。对于无法耐受环磷酰胺的患者,也可考虑选用 环孢素。利妥昔单抗是一种单克隆抗体,专门针对 B 细胞表面表达的 CD20+分 子, 可以阻止新的 IRAs 产生。 目前已有数十篇个案报道提示利妥昔单抗治疗 AIR 安全有效。美国 NIH 建议每个月一次的大剂量激素冲击联合环磷酰胺以及利妥 昔单抗进行治疗。 一旦患者在无需外源性胰岛素的情况下血糖仍能维持正常,并且血清胰岛素 水平正常,提示患者进入缓解期。这一阶段低血糖的风险很高,甚至致死。对于 AIR 导致的低血糖,首先要进行生活方式的调整,包括规律进餐,夜间加餐。此 外, 进入缓解期后应加用硫唑嘌呤作为免疫抑制维持治疗。但目前尚不明确免疫 抑制维持治疗是否为预防复发的必要措施,对于应该维持治疗多久也尚无定论。 不给予任何干预的情况下,AIR 患者可能出现自发缓解,包括血糖基本接近 正常、空腹胰岛素水平正常、IRAs 消失。在美国 NIH 的队列中,33的患者出 现了自发缓解。 诊疗流程(图诊疗流程(图 11-1) 图 11-1 自身免疫性胰岛素受体病(AIR)诊疗流程 参考文献参考文献 1 Manikas ED, Isaac I, Semple RK, et al. Successful treatment of type B insulin resistance with rituximab. J Clin Endocrinol Metab, 2015,100(5):1719-1722. 2 Bourron O, Caron-Debarle M, Hie M, et al. Type B Insulin-resistance syndrome: a cause of reversible autoimmune hypoglycaemia. Lancet, 2014,384(9953):1548. 3 Flier JS, Kahn CR, Roth J, et al. Antibodies that impair insulin receptor binding in anunusualdiabeticsyndromewithsevereinsulinresistance.Science, 临床怀疑 AIR 评估空腹胰岛素水平,必 要时测定 IRAs 糖皮质激素、 免疫抑制剂、 利妥昔单抗单药或联合治疗 监测血糖 其他自身免疫性 疾病筛查 硫唑嘌呤维持治疗 定期随访 1975,190(4209):63-65. 4 Eriksson JW, Bremell T, Eliasson B, et al. Successful treatment with plasmapheresis, cyclophosphamide, and cyclosporin A in type B syndrome of insulin resistance. Case report. Diabetes Care, 1998,21(8):1217-1220. 5 Arioglu E, Andewelt A, Diabo C, et al. Clinical course of the syndrome of autoantibodies to the insulin receptor (type B insulin resistance): a 28-year perspective. Medicine (Baltimore), 2002,81(2):87-100.

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