糖尿病的胰岛素治疗
糖尿病的胰岛素治疗,主要内容,胰岛素治疗的适应证胰岛素治疗的方法胰岛素替代治疗注意点诺和锐临床应用状况,胰岛素治疗的适应证,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理,中国2型糖尿病控制目标,细胞功能衰竭,细胞功能(%),UKPDS: 2型糖尿病单一药物疗效,单用格列本脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例3年 半数6年 35-38%9年 16-21%结论： 单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要,2型糖尿病合理治疗方法,Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000,中国2型糖尿病的治疗程序,新诊断的2型糖尿病患者,饮食控制、运动治疗,超重/肥胖,非肥胖,二甲双胍或格列酮类或-糖苷酶抑制剂,磺脲类或格列奈类或双胍类或-糖苷酶抑制剂,以上两种药物之间的联合,磺脲类或格列奈类+ -糖苷酶抑制剂或双胍类或磺脲类/格列奈类+格列酮类*,血糖控制不满意,血糖控制不满意,血糖控制不满意,非药物治疗,口服单药治疗,口服药间联合治疗,2型糖尿病的治疗程序（续）,口服药联合治疗,以上两种药物之间的联合,磺脲类或格列奈类+ -糖苷酶抑制剂或双胍类或磺脲类/格列奈类+格列酮类*,血糖控制不满意,磺脲类或格列奈类+双胍类或格列酮类或磺脲类/格列奈类+ -糖苷酶抑制剂,血糖控制不满意,血糖控制不满意,口服药*和胰岛素（中效或长效制剂每日1-2次）间的联合,血糖控制不满意,多次胰岛素*,胰岛素补充治疗,胰岛素替代治疗,注：*有代谢综合征表现者可优先考虑；*肥胖、超重者可优先考虑使用二甲双胍或格列酮类；*如胰岛素用量较大，可加用非胰岛素促分泌剂,胰岛素使用适应证（1）,1型糖尿病 2型糖尿病口服药无效者急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病 (如结核病)肝肾功能衰竭 妊娠糖尿病 各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素 增多症,慢性钙化性胰腺炎等等,胰岛素治疗的适应证（2）,对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗对难以分型的消瘦患者（BMI<18.5kg/m2)，考虑使用胰岛素治疗,胰岛素治疗的方法,胰岛素补充治疗,补充治疗的适应证补充治疗的方法,2型糖尿病的胰岛素补充治疗,在2型糖尿病病程的早期：当血糖较高时采用胰岛素治疗可纠正葡萄糖毒性。随后，多数2型糖尿病患者仍可改用饮食控制和口服药物治疗,2型糖尿病的胰岛素补充治疗,在2型糖尿病病程的晚期：大多数的2型糖尿病患者需要补充胰岛素来使血糖得到良好的控制。在口服降糖药逐渐失去控制血糖能力的时候，可采用口服降糖药和中效或预混胰岛素的联合治疗 。当联合治疗效果仍差时，可完全停用口服药，而采用每日多次胰岛素注射治疗或连续皮下胰岛素输注治疗（胰岛素泵治疗）。此时胰岛素的治疗方案同1型糖尿病,在2型糖尿病治疗中使用睡前中效胰岛素的理论依据,能减少夜间肝糖异生,降低空腹血糖中效胰岛素的最大活性是在睡前（10pm）用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7am），易于自我监测血糖，避免出现低血糖依从性好，操作简单、快捷,胰岛素补充治疗的建议,继续使用口服降糖药物 晚10点后使用中效或长效胰岛素 初始剂量为0.2 IU/kg 监测血糖 3日后调整剂量，每次调整量在2-4 IU 空腹血糖控制在4-6 mmol/L(个体化),睡前注射中效胰岛素治疗2型糖尿病住院期间24小时血糖情况,血糖的曲线下面积降低50%(P<0.001),睡前胰岛素补充治疗方案比较,随机分组，口服药安慰剂对照，疗程1年组别：睡前Ins+格列本脲 睡前Ins+二甲双胍睡前Ins+格列本脲+二甲双胍 睡前Ins+早上Ins用药：二甲双胍，早、晚餐前各500 mg格列本脲早餐前3.5 mg，晚餐前7.0 mg2种口服药的安慰剂睡前NPH按空腹血糖由病人自己调节起始剂量:1 IU/mmol/L空腹血糖调节剂量:FPG>8 mmol/l(>144mg/dl)×3次，+4 IUFPG>6mmol/l(>108mg/dl)×3次，+ 2 IU,Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999,4种方案比较,基础Ins 基础Ins 基础Ins 基础Ins 格列本脲 二甲双胍 格列、双胍 晨InsHbA1c(%) -1.8 -2.5 -2.1 -1.9体重(kg) 3.90.7 0.91.2 3.60.8 4.61.0低血糖平均次数/例年 3.41.0 1.80.4 3.31.6 3.91.6Ins年终剂量 IU/晚* 243 369 203 243,*用格列本脲及2次Ins者，基础Ins剂量较小与低血糖较多的限制性有关,胰岛素补充治疗,口服降糖药为基础，联合胰岛素一般睡前注射NPH 使FPG控制在4-6 mmol/L(个体化)如睡前NPH用量已接近20u，血糖控制仍不满意，建议改为预混胰岛素两次注射每日>2次胰岛素注射, 可考虑停用胰岛素促分泌剂,糖尿病的胰岛素,替代治疗,胰岛素补充治疗转换至替代治疗,外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗先停用口服药改为INS 替代治疗INS替代后，日剂量需求大（IR 状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，a糖苷酶抑制剂,2型糖尿病早期基础及餐后血糖升高,Riddle. Diabetes Care. 1990;13:676-686.,血糖 (mg/dL),200,100,0,1200,时间,1800,2400,2型糖尿病,正常人,0600,150,250,50,基础血糖水平升高,餐后高血糖,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,Breakfast,Lunch,Dinner,Plasma Insulin µU/ml),基础餐前强化胰岛素给药吸收模式,8:00,12:00,8:00,Time,胰岛素替代治疗的注意点（1）,替代治疗：内生胰岛功能很差或存在口服药治疗禁忌证多使用基础胰岛素给药及针对餐后高血糖的胰岛素联合给药 基础胰岛素设定：NPH:起效时间3小时，达峰时间68小时，持续时间1416小时。NPH睡前剂量设定要个体化，逐渐调至满意剂量。基础量设置过小：餐前血糖下降不满意基础量设置过大：可能造成夜间低血糖,胰岛素替代治疗的注意点（2）,替代治疗要求：餐前设定基础铺垫好，餐前R不应过大替代治疗的胰岛素日剂量：应在生理剂量范围。过低，不利于血糖控制过高，外源性高胰岛素血症，易发生低血糖及体重增加,替代治疗方案（1）,两次注射/日两次预混胰岛素或自己混合短效中长效胰岛素 优点：简单注意点：1）早餐后2h血糖满意时11Am左右可能发生低血糖 2）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药， 如a糖苷酶抑制剂或二甲双胍3）晚餐前NPH用量过大，可能导致前半夜低血糖4）晚餐前NPH用量不足，可导致FPG控制不满意,替代治疗方案（2）,三次注射 早餐前 午餐前 晚餐前 R R R + NPH接近生理状态 注意点： 量大时 12Am-3Am低血糖 NPH晚餐前 量小时 FBG控制不好,替代治疗方案（3）,四次注射 R R R NPH 睡前目前临床上常使用的方案符合大部分替代治疗,替代治疗方案（4）,五次注射 R R R 三餐前 NPH 8Am左右 NPH睡前两次NPH占3050日剂量，三次R占其余部分是皮下注射给药方式中非常符合生理模式的给药方式,替代治疗方案（5）,胰岛素泵治疗采用连续皮下胰岛素输注方式符合生理需要适用于胰岛素敏感，容易发生低血糖的患者多用于1型糖尿病患者费用昂贵,胰岛素强化治疗适应证,1型糖尿病妊娠期糖尿病在理解力和自觉性高的2型糖尿病病人（当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗）妊娠合并糖尿病,胰岛素强化治疗的禁忌证,1.有严重低血糖危险增加的病人 例如: 最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、 Addison氏病、 b阻滞剂治疗者、 垂体功能低下者2.幼年和高年龄患者3.有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外)4.有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况5.酒精中毒和有药物成瘾者6.精神病或精神迟缓者,DCCT强化治疗的结果,美国DCCT对1441例1型DM6.5年研究,INS强化治疗组:视网脉病变危险76%,进展54%,增殖性视网脉病变等47%;尿蛋白40mg/24h风险39%,尿蛋白300mg/24h风险54%;临床神经病变发生率60%,2型DM INS强化治疗,日本熊本（Kumamoto）110例2型DM6年研究,INS强化治疗: 强化组 对照组 p视网脉病变发生 7.7% 32% 0.039视网脉病变恶化 19.2% 44% 0.049DM肾病发生 7.7% 28% 0.03原DM肾病加重 11.5% 32% 0.044,英国UKPDS 结果,5102例DM2治疗研究, 强化治疗可使:DM任何并发症发生 25%微血管病变 25% P = 0.0099心肌梗塞 16% P = 0.052白内障摘除 24% P = 0.046视网膜病变 21% P = 0.015白蛋白尿 33% P = 0.0006,胰岛素强化治疗常见方案类型 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前注射胰岛素方案1 RI RI RI NPH方案2 RI RI RIUL方案3 RIUL RI RIUL方案4 RI RI RI UL方案5 RINPH /RI RI NPHCSII RI RI RI,胰岛素强化治疗初始剂量的确定,按病情轻重估计:全胰切除病人日需要40-50单位；多数病人可从每日18-24单位国外主张 1型病人按0.5-0.8u/Kg体重,不超过1.02型初始剂量按0.3-0.8u/Kg体重,
