3D打印患者匹配下颌骨假体注册审查指导原则（2020年修订版）

附件53D打印患者匹配下颌骨假体注册技术审查指导原则为了更好地推动和规范3D打印患者匹配下颌骨假体的创新发展，指导注册申请人进行3D打印患者匹配下颌骨假体产品的注册申报，同时也为医疗器械监督管理部门对该类产品注册申报资料的审评提供技术参考，特制定本指导原则。本指导原则是按照无源植入性骨、关节及口腔硬组织个性化增材制造医疗器械注册技术审查指导原则（国家药品监督管理局通告2019年第70号）的内容，对3D打印患者匹配下颌骨假体产品注册申报资料的一般性的原则要求，注册申请人应根据产品的特性确定本指导原则各项要求的适用性，并依据产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是对注册申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规和标准的前提下使用本指导原则。本指导原则是在对现行法规、标准体系，以及当前3D打印患者匹配下颌骨假体研制技术和管理科学认知水平下制定。随着法规和标准的不断完善，以及技术和监管科学的不断发展，监管部门将对本指导原则的内容进行更新和修订。一、适用范围本指导原则适用于可以实行注册管理的3D打印患者匹配下颌骨假体，全部或部分通过增材制造加工工艺实现，不包括颞下颌关节假体。实行备案管理的定制下颌骨假体也可以参考本指导原则中适用的技术内容。3D打印患者匹配下颌骨假体用于治疗创伤、良性肿瘤和畸形等多种原因导致的骨骼成熟患者的下颌骨缺损与畸形等。根据假体在体内应力承载方式不同，可分为三类：（1）适用下颌骨节段性缺损并行骨移植修复时，辅助恢复下颌骨连续性、精确固位移植骨段并恢复下颌骨外形，术后早期主要由假体承担应力；或用于在下颌骨骨折或正颌外科术中精确控制并固定各骨段位置（简称“固位假体”）；（2）适用下颌骨节段性缺损且未行骨移植修复时，替代缺损区下颌骨组织及功能，完全由假体承担应力，并为最终的功能恢复奠定基础（简称“替代假体”）；（3）适用修复下颌骨体积缺陷或轮廓畸形，填充缺损区域（简称“填充假体”）。由于未涵盖所有病理生理学风险，预期用于恶性肿瘤、溶骨病等代谢性疾病的3D打印患者匹配下颌骨假体，含有药物成分、细胞、组织工程材料、生物制品等生物活性物质的生物3D打印患者匹配下颌骨假体，仅可部分参考本指导原则的要求。二、技术审查要点（一） 产品名称的要求符合医疗器械通用名称命名规则（国家食品药品监督管理总局令第19号）相关要求，可以根据产品实际情况，增加表征具体材料、3D打印具体工艺、患者匹配类型的特征词。（二） 产品的结构与组成描述产品各组成部分材料的化学成分及比例。如适用，应明确材料的化学名称、牌号及符合标准。描述产品结构组成、结构特征并论证结构、形态设计的合理性。若下颌骨假体包含多孔结构，应对其多孔特征、宏微结构变化等情况进行描述。提供图示说明下颌骨假体的使用情形，描述产品与人体接触部位的界面结构和连接方式，并明确所匹配使用的螺钉。（三） 型号规格描述产品各型号的关键尺寸参数（范围）和允差。明确型号规格的划分原则，例如以是否涉及单/双侧的髁突、冠突、下颌升支、下颌角、下颌体、颏结节等关键解剖结构进行划分。精确描述各型号规格所匹配使用的螺钉产品。（四） 产品工作原理/作用机理应将固位、填充、替代型假体的型号规格分别阐述作用机理。简要说明下颌骨假体应用的病症情况，如骨肿瘤、骨缺损或骨折，明确下颌骨假体的适用部位、适应证、人群、预期使用环境等。针对下颌骨假体的使用部位和使用情形，明确下颌骨假体的不同使用功能，包括固位、填充、替代型。根据下颌骨假体的使用功能分别阐述下颌骨假体作用机理。（五） 注册单元划分的原则主要组成部分的增材制造材料、工艺、关键性能指标、适用范围不同的产品应划分为不同的注册单元。固位、填充、替代型假体可作为同一注册单元进行申报，其他情形可参考医疗器械注册单元划分指导原则（国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号）的相关要求。（六） 产品适用的相关标准包括但不仅限于以下标准：GB/T 33582-2017 机械产品结构有限元力学分析通用原则GB/T 36984-2018 外科植入物用多孔金属材料X射线CT检测方法YY/T 0316-2016 医疗器械风险管理对医疗器械的应用YY/T 14272016 外科植入物可植入材料及医疗器械静态和动态腐蚀试验的测试溶液和条件YY/T 15522017 外科植入物 评价金属植入材料和医疗器械长期腐蚀行为的开路电位测量方法YY/T 16552019 骨接合植入物 接骨板和接骨螺钉微动腐蚀试验方法YY/T 06402016无源外科植入物通用要求ISO 17296-2:2015Additive manufacturing - General principles - Part 2: Overview of process categories and feedstockISO 17296-3:2014Additive manufacturing - General principles - Part 3: Main characteristics and corresponding test methodsISO 17296-4:2014Additive manufacturing - General principles - Part 4: Overview of data processingISO19227：2018 Implants for surgery - Cleanliness of orthopedic implants - General requirementsISO/ASTM 52921:2013Standard terminology for additive manufacturing - Coordinate systems and test methodologiesISO/ASTM52915:2016Specification for additive manufacturing file format (AMF) Version 1.2ISO/ASTM 52901:2017Additive manufacturing - General principles - Requirements for purchased AM partsISO/ASTM 52900:2015Additive manufacturing - General principles TerminologyISO/ASTM 52910:2018Additive manufacturing - Design - Requirements, guidelines and recommendationsASTM F2924-12Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium with Powder Bed FusionASTM F3001-14Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium ELI (Extra Low Interstitial) with Powder Bed FusionASTM F3091/F3091M-14Standard Specification for Powder Bed Fusion of Plastic MaterialsASTM F3049-14Standard Guide for Characterizing Properties of Metal Powders Used for Additive Manufacturing ProcessesFDA-2016-D-1210Technical Considerations for Additive Manufactured Medical Devices - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff T/CAMDI 025-2019定制式医疗器械力学等效模型T/CAMDI 027-2019匹配式人工颞下颌关节（七） 产品的预期使用范围/方法应重点描述产品具体使用的解剖部位，明确植入该产品应当具备的技能/知识/培训，说明预期与申报产品配合使用的专用手术工具或其他植入物的型号规格。（八） 产品的主要风险根据YY/T 0316-2016医疗器械风险管理对医疗器械的应用，充分识别产品的个性化设计、原材料采购、增材制造生产加工过程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品生命周期内各个环节的安全特征，从生物学危险（源）、环境危险（源）、有关植入过程的危险（源）、由功能失效、疲劳所引起的危险（源）等方面，对产品进行全面的风险分析，并详述所采取的风险控制措施。注意考虑假体的自重对生理关节的疲劳负重影响。提供产品上市前对其风险管理活动进行全面评审所形成的风险管理报告，此报告旨在说明并承诺风险管理计划已被恰当地实施，并经过验证后判定综合剩余风险是可接受的，已有恰当的方法获得产品设计开发、制造、出厂后流通和临床应用的相关信息。参与人员的分工与专业技能情况应进行说明，包括 CT数据获取、设计开发、制造、测试和包装等多个关键环节。风险管理报告应包括风险分析、风险评价、风险控制等产品风险管理的相关资料，至少应包括产品安全特征清单、产品可预见的危害及危害分析清单（说明危害、可预见事件序列即危害成因分析）、危害处境和可能发生的损害之间的关系、风险评价、风险控制措施以及剩余风险评价汇总表。（九） 产品的研究要求1.设计开发“输入”的医工交互3D打印患者匹配下颌骨假体设计开发的医工交互，应参考相关指导原则中具体要求。在同一医疗机构内可以采用“讨论-审核”的过程控制方法，在影像建模、组织切除方案、假体曲面形态、螺孔位置、螺钉方向、螺纹部分的几何参数设计等关键步骤，均由富有经验的临床医生确认，形成产品设计方案。对于骨移植病例，建议临床医生在完成同类10例以上已上市标准化接骨板固定的病例，且成功率达到90%以上时，方可进行个性化3D打印下颌骨假体设计开发及手术规划。对于正颌外科手术病例，建议临床医生在完成同类20例以上已上市标准化接骨板固定的病例，且成功率达到95%以上时，方可进行个性化3D打印下颌骨假体设计开发及手术规划。在不同医疗机构间可以采用同一病例“交叉复验”，使假体设计呈现稳定性和重现性，尤其是控制骨缺损边界匹配和软组织附着点设计的“变异度”。患者影像数据应包括颌面部薄层CT影像及用于自体骨移植的供骨区CT影像。在设计开发的“输入”阶段，3D打印患者匹配下颌骨假体应注意如下内容。下颌骨为不规则骨，在生理条件下存在力学薄弱区（下颌角、颏部正中联合、下颌骨体部、髁突颈部），假体的设计要充分考虑模拟生理条件下的应力分布，避免应力过度集中。下颌骨假体形态与固定位置的确定，应由临床医生根据患者的病情决定，例如颊舌侧软组织受累情况、余留牙牙周及咬合关系、残余骨舌侧偏斜等等，尽量避免假体植入后出现软组织穿通、伤及神经、假体外露、损害欲保留牙齿牙根、固定失稳等情况。3D打印下颌骨假体的设计应考虑到对健侧颞下颌关节的影响，以及患者后期下颌种植牙修复的需要，固位假体应尽量避开拟种植区域，或制定详细的对策与计划。1.1固位假体的设计开发