天然药物化学_第九章_强心苷课件

第九章 强心苷类,甾体化合物：,天然存在的甾体类成分种类很多，包括动植物甾醇（也称固醇）、植物强心苷、蟾酥毒素、甾体生物碱、甾体药物、昆虫激素等，它们的结构中都具有环戊烷骈多氢菲的甾核。 这类成分涉及到生理、保健、节育、医药、农业、畜牧业等多方面，对动植物的生命活动起着重要的作用。,又名类固醇化合物（steroids），因其结构中都具有环戊烷骈多氢菲的甾核，1936年给这类化合物提出一个总称“甾体化合物”，“甾”字很形象化地表示了这类化合物的骨架，即在含有四个稠合环“田”字上面连有三个支链“”。C10、C13上各有一个甲基，称为角甲基。 C17位有侧链。,甾体的定义,在甾体母核上，大都存在C3羟基，可和糖结合成苷。而C17侧链有显著差别，根据C17侧链结构的不同，可将天然甾类分为不同类型。,基本结构和分类,天然甾类化合物的分类及甾核的稠合方式,一、C21甾类化合物,C21甾是一类含有21个碳原子的甾体衍生物。C21甾类化合物种类很多，都是以孕甾烷（pregnane）或其异构体为基本骨架。A/B环为反式骈合，C/D环多为顺式骈合。5，6位大多有双键，17位侧链多为-构型。,孕甾烷,5-孕甾烷,孕甾烯醇酮,黄体酮,C21甾类化合物,海洋甾体化合物,海洋药物研究目前已成为天然药物化学的一个新的发展方向。海洋甾体化合物具有活性强、结构复杂的特点。,从白斑角鲨获得的甾体生物碱，作为新生血管抑制剂类抗癌药已经进入期临床试验。,强心苷类,第一节 概述,定义：强心苷(cardiac glycosides)是存在于植物中具有强心作用的甾体苷类化合物。,目前临床应用的有二、三十种，用于治疗充血性心力衰竭及节律障碍等心脏疾病，如西地兰、地高辛、毛地黄毒苷等。 但强心苷类能兴奋延髓催吐化学感受区而引起恶心、呕吐等胃肠道反应；且有剧毒，若超过安全剂量时，可使心脏中毒而停止跳动。,1785年，W.Withering 使用洋地黄叶治疗水肿，到现在已从十几个科一百多种植物中发现强心苷类，主要有夹竹桃科、玄参科、萝摩科、卫矛科、百合科、大戟科等等。 较重要的植物有黄花夹竹桃、紫花洋地黄、毛花洋地黄、杠柳、铃蓝、海葱、福寿草、羊角拗等。 动物中尚未发现有强心苷类成分，蟾蜍中所含的蟾毒也对心肌有兴奋作用，具强心作用，但其非苷类，而属甾类。,强心苷的生物合成是以甾醇为母体经多次转化而逐渐生成，涉及到大约20种酶的作用。,强心苷的组成,强心苷,糖,苷元,六/五碳糖,6去氧糖,2，6二去氧糖,糖甲醚,多与3-OH结合,甲型：五元环,乙型：六元环,第一节 结构与分类,强心苷元：,1. C17位有五元不饱和内酯环甲型强心苷(大部分) 2. C17位有六元不饱和内酯环乙型强心苷(较少),五元内酯环 （-内酯）,六元内酯环 （,-内酯）,5 .C10、C13、C17有取代基。C10-位上大多是甲基，也可能是醛基、羟甲基、羧基，都是-构型，C17-位为不饱和内酯环，大部分是-构型 。C13-位都是甲基。,3 .稠环方式：B/C反式，C/D顺式，A/B环顺、反式，但顺式较多。 4. C3和C14都有羟基取代。C3-OH大多是-构型，少数是-构型；C14-OH都是-构型。,3,14-dihydroxy-5-card -20 (22)-enolide,3,14-dihydroxy-acilla -4, 20, 22-trienolide,糖部分：,强心苷中糖均与苷元的C3结合形成苷，可多至5个单元，以直链连接。除有六碳醛糖、五碳醛糖、6-去氧糖、6-去氧糖甲醚以外，还有仅存在于强心苷中的特殊的2,6-二去氧糖和2,6-二去氧糖甲醚。,6-去氧糖 如L-鼠李糖（L-rhamnose）、L-夫糖（L-fucose）,L-鼠李糖,L-夫糖,糖部分：,6-去氧糖甲醚 如D-洋地黄糖（D-digialose）、L-黄花夹竹桃糖（L-thevetose）,D-洋地黄糖,L-黄花夹竹桃糖,糖部分：,2,6-二去氧糖 如D-洋地黄毒糖(D-digitoxose)、D-波伊文糖(D-boivinose),D-洋地黄毒糖,D-波伊文糖,糖部分：,2,6-二去氧糖甲醚 如D-加拿大麻糖(D-cymarose)、L-夹竹桃糖(L-oleandrose),D-加拿大麻糖,L-夹竹桃糖,糖部分：,强心苷中，多数是几种糖结合成低聚糖形式再与苷元的C3-OH结合成苷，少数为双糖苷或单糖苷。糖和苷的连接方式有三种： 型: 苷元-(2,6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y 型: 苷元-(6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y 型：苷元-（D-葡萄糖）Y 一般初生苷其末端多为葡萄糖。,糖和苷元的连接方式：,甲型强心苷毛地黄强心苷,R1 R2 毛地黄毒苷 digitoxin H H 亲脂性强，多口服 ，用于慢性病例 羟基毛地黄毒苷 gitoxin H OH 亲脂性低，难吸收 地高辛 digoxin OH H 亲脂性低，注射 ，用于急性病例 吉他洛辛 gitaloxin H OCHO 亲脂性增强，易吸收，减少积蓄,（一）五元内酯环强心苷类,去乙酰化,毛花苷 C（西地兰，注射用）,毛花毛地黄苷 C（一级苷） （注射用）,Glc 乙酰基,地高辛（注射用）,（二）六元内酯环强心苷类,海葱中含有的原海葱苷A、海葱苷A与葡萄糖海葱苷A等，都是海葱苷元的衍生物。,R 海葱苷元 -H 原海葱苷A -Rha 海葱苷A -Rha-glc 葡萄糖海葱苷A -Rha-glc-glc,来西蟾酥毒配基 （毒性小，具有强心、升压、呼吸兴奋作用，临床用做心律衰竭、呼吸抑制的急救药）,蟾酥由蟾蜍耳后腺、皮下腺分泌的白色浆液中经加工而制成，有攻毒散肿、通窍止痛功效。 是中药“六神丸”、“痧药丸”的主要成分。（日本的“救心丹”出口为1亿美元，是以中国的六神丸为基础研究的。血栓心脉宁也是以蟾酥为主要成分）,第三节 强心苷的理化性质,1强心苷多为无色结晶或无定形粉末，味苦，只有C17为-构型时味不苦，对粘膜有刺激性。 2强心苷溶解度：可溶于水、丙酮及醇类等极性溶剂；略溶于乙酸乙酯、含醇氯仿；几乎不溶于乙醚、苯、石油醚等非极性溶剂。 溶解度常常因糖分子数目和性质及苷元上有无亲水性基团而有差异。,一般苷元相同时，原生苷比次生苷或苷元的亲水性强、亲脂性弱，可溶于水等极性溶剂而难溶于低极性有机溶剂。 当糖基与苷元上的羟基数目相同时，苷元上的羟基可形成分子内氢键的水溶性小。,（二）化学性质,1.内酯环开裂,用KOH或NaOH水溶液处理，可以使内酯环开裂，酸化后又环合。如果用醇性苛性碱溶液处理，内酯环发生异构化，这种变化是不可逆的，遇酸也不能复原。,乙型强心苷元在醇性苛性碱溶液中，内酯环开裂生成酯，再脱水生成异构化物。,2.内酯环上双键的氧化,内酯环上双键经臭氧氧化可得酮醛化合物，再经KHCO3水解，得酮醇化合物，最后用过碘酸氧化，可得17-羰基化合物。,3.羟基的脱水反应,强心苷元中的5-OH和14-OH都是叔羟基，极易脱水，故含此取代基的苷类在酸水解时，常得次生的脱水苷元。,（三）苷键的水解,1.酸催化水解,(1)温和条件下水解： 反应条件：用稀酸（0.020.05N HCl或硫酸）在含水醇中经短时间（半小时至数小时）加热回流。 结果：水解2-去氧糖之间的苷键，对苷元的影响小，不发生脱水反应。2-羟基糖的苷，在此条件不易断裂。,主要水解苷元和-去氧糖之间的苷键或 -去氧糖与-去氧糖之间的糖键。 而-去氧糖与葡萄糖之间的糖键不易切断。 对苷元影响较小，不会引起脱水反应。 但不适于16位有甲酰基的洋地黄强心苷类， 在此种条件下，16位甲酰基水解为羟基， 得不到原生苷元。,实例：,0.02 0.05 mol/L HCl 或 H2SO4; 含水醇；短时间即可水解-去氧糖苷键，而非去氧糖在此条件不易断裂.,1.紫花洋地黄苷A, 洋地黄毒苷元-(洋地黄毒糖)3- glc ,稀酸, H2O ,2.毒毛花苷K, 毒毛花苷元 - 加拿大麻糖-(葡萄糖)2 ,稀酸, H2O ,实例：,紫花洋地黄苷A, 洋地黄毒苷元-(洋地黄毒糖)3- glc ,稀酸, H2O ,洋地黄毒苷元 + 2洋地黄毒糖 + 洋地黄毒糖- glc,毒毛花苷K, 毒毛花苷元 - 加拿大麻糖-(葡萄糖)2 ,稀酸, H2O ,毒毛花苷元 + 加拿大麻糖 - 葡萄糖 - 葡萄糖,实例：,1.酸催化水解,(2)强酸水解（35%） ： 2-羟基糖的苷，由于2-羟基存在，产生结构互变，阻挠了水解反应的进行，水解较为困难，必须增高酸的浓度，延长水解时间或同时加压。但此法常引起苷元失去1分子或数分子水,形成脱水苷元，即次生苷。,（1）温和酸水解,（2）剧烈酸水解,1.酸催化水解,(3)盐酸丙酮法（Mannich水解） ： 当糖或苷元中有邻二酚羟基时，在丙酮溶液中，室温条件下与氯化氢（0.4%1%）长时间反应（两周），生成丙酮化物，进行水解，可得到原来的苷元和糖的衍生物。,0.41 HCl,丙酮,Mannich水解,铃兰毒苷,毒毛旋花子苷元,氯代-L-鼠李糖丙酮化合物,2.酶催化水解,含强心苷的植物中均有水解强心苷的酶与之共同存在。酶催化水解具有反应条件温和，选择性高，可以得到苷元结构不变的原生苷。不同性质的酶作用于不同性质的苷键。 植物体中没有水解-去氧糖的酶。,三糖次级苷 + 葡萄糖,苷元 + 3洋地黄毒糖 + 葡萄糖,紫花洋地黄酶,蜗牛消化酶,酶催化水解,（四）显色反应,不饱和内酯环产生的反应 2去氧糖产生的反应 甾体母核产生的反应,1.由于不饱和内酯环产生的反应,甲型强心苷类由于C17位侧链上有一个不饱和五元内酯环，在碱性溶液中,双键转位能形成活性次甲基，从而能与某些试剂反应而显色.。,只有甲型强心苷呈阳性，可用于区别甲型与乙型强心苷,Legal 反应 （亚硝酰铁氰化钠） 活性次甲基与活性亚硝基缩合生成肟基衍生物而呈色，同时Fe3+被还原为Fe2+。凡分子中有活性次甲基者均有此呈色反应。 Raymond反应（间二硝基苯） 通过间二硝基苯与活性次甲基缩合，再经过过量二硝基苯的氧化生成醌式结构而呈色，部分间二硝基苯自身还原为间硝基苯胺。,Kedde反应（3,5-二硝基苯甲酸试剂） 取样品的甲醇或乙醇溶液于试管中，加入3,5-二硝基苯甲酸试剂3-4滴，产生红或紫红色。,Baljet反应（碱性苦味酸试剂） 取样品的甲醇或乙醇液于试管中，加入碱性苦味酸试剂数滴，呈现橙或橙红色。有时需放置15min后显色。,1.由于活性次甲基产生的反应,2.由于2-去氧糖产生的反应,(1)Keller-Kiliani(K-K)反应： 试剂：冰醋酸中，Fe3（FeCl3 或Fe2(SO4)3）浓硫酸 显色：醋酸层呈蓝色或篮绿色 其颜色随苷元不同而异, 如毛地黄毒苷呈草绿色,羟基毛地黄毒苷呈洋红色,异羟基毛地黄毒苷呈黄棕色。 适用范围：含游离或可水解得到2去氧糖, 2-去氧糖若和葡萄糖或其他-OH糖相接的双糖、叁糖则不呈色。所以对此反应不呈色的并非绝对没有2-去氧糖的组成。如K-毒毛旋花子苷虽然分子中有加拿大麻糖，但因与葡萄糖相连，均呈阴性反应。,(2)对二甲氨基苯甲醛反应: 将强心苷醇溶液滴在滤纸上,干后,喷对二甲氨基苯甲醛试剂（1%对二甲氨基苯甲醛-浓盐酸4:1），并于90加热30秒钟。 结果：如有2-去氧糖，可显灰红色斑点。,(3)占吨氢醇反应(xanthydrol)： 取强心苷固体样品少许，加占吨氢醇试剂（10mg占吨氢醇溶于100ml冰醋酸，加1ml浓硫酸），置水浴上加热3分钟，分子中有2-去氧糖显红色。,(4)过碘酸-对硝基苯胺反应： 过碘酸能将强心苷分子中的2-去氧糖氧化生成丙二醛，再与对硝基苯胺缩合而呈黄色。 该显色反应可作为薄层色谱和纸色谱的显色。,甾类成分在无水条件下，用酸处理，能产生各种颜色反应，用这些反应来初步鉴别该类成分.,Lieberman