DN新进展资料讲解

糖尿病肾病诊治新进展,内分泌科,糖尿病肾病（DN）即糖尿病肾小球硬化症 糖尿病微血管并发症之一 常与糖尿病神经病变、视网膜病变并存。 近年我国糖尿病及DN的发病率在显著上升 据肾脏病分会的初步统计，在我国血透的病人中，DN已占第二位，仅次于肾小球肾炎。,糖尿病肾损害的临床与病理联系,糖尿病肾病的病理变化,糖尿病导致GFR增高 肾小球直径即随之增大 肾脏体积亦相应增大20%40% 肾脏尚无其它器质性改变。,糖尿病肾病的病理变化,从临床呈现微量白蛋白尿开始，肾脏即出现以细胞外基质蓄积为主要特征的器质性变化，肾小球基底膜弥漫变厚，肾小球系膜基质增多。,糖尿病肾病的病理变化,光学显微镜检查呈现两种病理类型:,弥漫性肾小球硬化： 肾小球系膜基质增宽，肾小球基底膜弥漫增厚，此型表现并非DN特有。,结节性肾小球硬化： 肾小球系膜基质增宽，并且出现Kimmelstiel-Wilson结节，周围毛细血管袢受压或呈小血管瘤样扩张；肾小球基底膜弥漫增厚，此型为DN特异表现。,糖尿病肾病的病理变化,有时尚可见肾小球内渗出性病变：,肾小囊滴： 肾小囊基底膜与壁层上皮间 纤维素帽： 肾小球毛细血管基底膜与内皮细胞间 内含血浆成分，而非细胞外基质。,糖尿病肾病的病理变化,肾血管： 出、入球小动脉及小叶间动脉壁 玻璃样变 肾小管： 晚期萎缩，基底膜增厚 肾间质： 晚期纤维化,糖尿病肾病的防治,（一）控制高血糖,从糖尿病发生起即应认真控制血糖 靶目标值如下：,空腹血糖应<6.1mmol/L（110mg/dl） 餐后血糖应<8.0mmol/L（144mg/dl） 糖化血红蛋白应<6.2%,糖尿病肾病的防治,降血糖药物的配伍应用,胰岛素 刺激胰岛细胞药物 磺脲类药（糖适平或格列美脲等） 格列奈类药（瑞格列奈或那格列奈） 胰岛素增敏剂 双胍类药（二甲双胍制剂） 噻唑烷二酮类药（文迪雅、瑞彤等） 葡萄糖苷酶抑制剂（拜唐苹等）,糖尿病肾病的防治,口服降糖药用量调整 肾衰竭时某些口服降糖药体内代谢发生变化，也必须调节剂量或停用,磺脲类药 仅可用格列喹酮 格列奈类药 中度肾功能不全可用 双胍类药 慎用 噻唑烷二酮类药 中度肾功能不全可用 -葡萄糖苷酶抑制剂 可用,糖尿病肾病的防治,肾衰竭时的糖尿病治疗 胰岛素用量需调整 体内胰岛素降解减少聚积身高，易致低血糖，最好用超短效INS，如存在INS抵抗增加用量,（二）控制高血压 从高血压出现即应认真进行降压治疗 靶目标值如下： 无肾损害时 控制达130/80(85)mmHg 尿蛋白1.0g/d时 控制达125/75mmHg,糖尿病/肾病降血压治疗方案,ACEI/ARB+噻嗪利尿剂,ACEI/ ARB +袢利尿剂,血压仍不能达到目标（130/80 mmHg）,加长效CCB （增加至中等剂量）,血压超过降压目标15/10 mmHg Scr1.8mg/dl,血压超过降压目标15/10 mmHg Scr<1.8mg/dl,糖尿病/肾病降血压治疗方案,血压仍未达到目标值（130/80mmHg）,基础心率84,基础心率<84,加小剂量的-阻滞剂 或，-阻滞剂,加其他亚组的CCB （若已用维拉帕米或地尔硫卓 则可用氨氯地平类药物）,血压仍不能达到目标（130/80mmHg）,加长效-阻滞剂或用静脉降压剂以及向 高血压专科医师咨询,若达标，则继续药物联合治疗,糖尿病肾病的防治,选用降压药物的注意事项： 选用长效降压药（每天1次的最好） 多种降压药配伍应用 ARB和ACEI的疗效相当，二药联用的效果优于单用。 首选ACEI或（和）ARB，也可用小量利 尿剂，并严格限盐。疗效不佳时再渐加 其它药物。 长期使用降压药时，需注意药物对糖、 脂及嘌呤代谢的影响,增高系统血压 增加出球小动脉收缩,肾小球内压,增加肾小球滤过膜通透性,血管活性物质(AII、ET、激肽、前列腺素) 肾小球血管内皮生长因子(VEGF) 趋化/粘附因子(OPN、MCP-1、ICAM) 核转录因子(NF-b) 凝血/纤溶因子(PAI-1、tPA),增加肾小管NH3产生,增加醛固酮、Na重吸收,促进细胞增生、增加ECM,产生超氧阴离子、氧化LDL、NO、 内皮细胞超氧化物歧化酶,内皮细胞功能损伤,增加尿蛋白,肾小球硬化 肾间质纤维化,刺激肾脏局部细胞产生有关因子,AII 诱导肾损伤的机制,Ang II 通过两种途径促进肾小球硬化,1.促进细胞外基质合成,2.减少细胞外基质降解,3. Ang II 抑制MMP（基质蛋白酶，可降解细胞外基质）的活性，使细胞的机质增多，导致肾小球硬化。ARB可有效阻断上述作用，而延缓肾脏病进展。,ACEI与ARB对糖尿病肾病作用的共性有如下方面：,一、ACEI和ARB均能抑制A致病作用 二、有效降低系统高血压外，降低肾小球跨膜碳酸类物质的合成，而降低其对大分子的通透性而减少蛋白尿 三、减少血管内皮生长因子（VEGF）表达，阻断Ang II 所致肾小球硬化作用，达到延缓肾损害进展，发挥肾脏保护作用。,ACEI及ARB的肾脏保护机制,血液动力学效应 主要指减低肾小球内“三高” 高压、高灌注及高 滤过非血液动力学效应 主要指改善肾小球滤过膜选择通透性及减少肾脏 细胞外基质蓄积 由于上述部分效应与降血压作用无关，故合并高血 压或无高血压的糖尿病肾病病人均可应用ACEI及ARB保护肾脏,UKPDS：严格降压比强化降糖的意义更大,严格降压比强化降糖对心血管事件的影响,0 -10 -20 -30 -40 -50,临 床 事 件 下 降 （%）,*,*,*,*,*与强化血糖控制相比，P<0.05,Tight Glucose Control 强化血糖控制,Tight BP Control 严格血压控制,肾脏疾病时降压药物的选择原则,如何选用降压药？ -要能最有效地保护肾脏 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 血管紧张素、受体拮抗剂(ARB) 钙通道阻滞剂(CCB) 其它降血压药物,CCB在肾病中的研究结果,ABCD研究： 在早期糖尿病肾病中（GFR80ml/min)，二氢吡啶类CCB能减缓肾病进程，但不能减少蛋白尿 病程得以改善，原因可能是血压得到了严格控制（130/80mmHg) 一旦确立为肾病，如果GFR<70ml/min, CCB应联用 ACE抑制剂,CCB:宜联用ACEI,至今无独立于ACE抑制剂及-阻滞剂的急性心梗二级预防研究 在肾病（即肌酐1.4mg/dL)患者中， 若不联用ACE 抑制剂，CCB未能显示出阻止肾病进展的作用 HOT及Syst-Eur研究：CCB联用ACE抑制剂安全、 耐受性好，能降低糖尿病患者的CV事件,白蛋白尿与无白蛋白尿患者的缺血性心脏病生存期比较,蛋白尿与缺血性心脏病,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,100 98 96 94 92 90,生存率 (%),(年),无白蛋白尿,白蛋白尿,ESPIRAL: 降低蛋白尿,ACEI显著优于CCB,2.75 2.53 2.35 2.15 1.95 1.75 1.55 1.35 1.15 0.95 0.75,基线 4月 12月 24月 36月,所有随访期组间均存在差异(第4和12月,P0.01.第24和36月,P 0.05),硝苯地平 控释片,蛋白尿(平均值平均数标准误)g/24h,ACEI,Valentino VA et al. Arch Intern Med 1991;151:2367-2372.,肾小球,肾小球囊,入球小动脉,出球小动脉,肾小球内压,扩张出球小动脉入球小动脉：,ACEI延缓肾衰进展的机理,ACEI 延缓肾小球损伤的进展,Adapted from Hall JE, et al. J Am Soc Nephrol. 1999;10:S258-S265.,肾排泄能力,高血压,肾小球内压,肾小球损伤,肾单位,出球小动脉 阻力,入球小动脉 阻力,原发性肾脏疾病,AII,糖尿病,肥胖,+,+,肾小球滤过率,停用ACEI,ACEI对肾脏纤维化的影响,作用机理：减少肾小球内细胞外基质(ECM）蓄积 AII TGF 胶原 AII刺激肾小球细胞ECM产生增多 AII刺激纤溶酶原激活剂抑制物（PAI）生成 纤溶酶原激活剂tPA被抑制 纤溶酶及基质 金属蛋白酶（MMP）产生减少 ECM降解减少 ACEI阻断了A的上述致病作用，减少ECM蓄积,ACEI对肾脏疾病进展的保护作用（小结）,VEGF减少,减缓肾硬化、 纤维化,减少蛋白尿,控制高血压 降低肾小球内压 降低肾小球跨膜压力,选择性地降低GBM对大分子物质的通透性,减少ECM蓄积,喹那普利 贝那普利 雷米普利 培垛普利 赖诺普利 依那普利 福辛普利 卡托普利,高,低,Dzau VJ. et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1-20,羧基ACEI的组织亲和力较高 其中喹那普利、贝那普利、雷米普利的组织亲和力最高 巯基和膦酸基ACEI的组织亲和力较低,各种ACEI的组织亲和力,血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI:洛汀新等）,作用机理：,系统高血压 (血压依赖),球内高压（间接作用）,肾小球 血液动力学效应,扩张出球小动脉扩张入球小动脉球内高压(直接作用),非血压 依赖,改善滤过膜选择通透性 减少细胞基质蓄积,非肾小球 血液动力学效应,糖尿病肾病的防治,ACEI及ARB的肾脏保护机制,减低肾小球内”三高” 改善肾小球滤过膜选择通透性 减少细胞外基质蓄积,减少 尿蛋 白排 泄,延缓 肾损 害进 展,以上为降压外的肾保护作用，故DN有无高血压均应及早应用两类药,糖尿病肾病的防治,糖尿病肾病的防治,应用ACEI或ARB于减少尿蛋白及延缓肾损害进度治疗时，应该：,足量 逐渐加大剂量 长期 应用数年 联合 ACEI+ARB+ CCB（肌酐升高时）,糖尿病肾病的防治,降压药物对血脂、血糖及血尿酸的影响,降压种类 血脂影响 对血糖影响 对血尿酸影响,利尿药 ACEI ARB 受体阻滞剂 受体阻滞剂 ,注:钙通道阻滞剂对上述代谢无影响,糖尿病肾病的防治,（三）控制高血脂 控制高血脂也是防治DN的重要措施 靶目标值如下：,TC HDL-C TG LDL-C,理想 1.1 3.5,单位：mmol/L,高脂血症治疗措施,治疗高脂血症需药疗配合食疗 高胆固醇血症为主者 选用羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 （他汀类） 高甘油三脂血症为主者 选用纤维酸衍生物或贝特类,糖尿病肾病的防治,（四）LPD+EAA/KAA+高热量,从临床糖尿病肾病期即应减少饮食蛋白 饮食蛋白量参考方案： 肾功能正常 0.81.0g/kg/d 肾功能异常 0.6g/kg/d+开同 热量均需达3035kcal/kg/d,糖尿病肾病的防治,肾病综合征的治疗,仅能对症治疗，利尿消肿 静脉输注胶体液+袢利尿剂 （胶体液选用原则：低分子量，不含氯化钠，加胰岛素利用葡萄糖，尿量<400ml/d不用） 必要时配合超滤脱水及腹水回收治疗 低盐饮食极重要,（五）糖尿病肾病时血液高凝状态,1.PT、APTT下降，FIB上升 2.气阴两虚兼血瘀,糖尿病肾病的防治,肾脏替代治疗（血透、腹透/移植）,DN替代治疗开始要早，指征如下： SCr530umol