药品生产质量管理物料与产品检查要点指南

药品生产质量管理物料与产品检查要点指南一、概述药品生产是将物料加工转换成产品的一系列实现过程。产品质量基于物料质量，形成于药品生产的全过程。可以说物料质量是产品质量的先决条件和基础。药品生产的全过程是从物料供应商的选择，到物料的购入、贮存、发放和使用(生产)，直到用户。各国GMP对物料的管理格外重视。我国GMP要求物料的购入、贮存、发放、使用等应制定管理制度。本章将介绍的内容为物料和产品的管理，即传统所说的人、机、料、法、环中的物料管理。通常说的物料管理是一个广义概念，即物料所包含的对象包括:物料、产品。而药品生产质量管理规范(2010年修订)中将物料与产品的概念进行了细分，其中物料包括原料、辅料、包装材料。就药品制剂而言，原料特指原料药。就原料药而言，原料是指用于原料药生产的除包装材料以外的其他物料。它们是生产高质量产品的一个关键先决条件。产品包括中间产品、待包装产品和成品。中间产品指完成部分加工步骤的产品，尚需进一步加工方可成为待包装产品。成品指已完成所有生产操作步骤和最终包装的产品。我国1998年修订药品GMP第五章对物料做了相关规定，共计10条，主要规定了物料购入、物料质量标准、物料入库管理、特殊药品验收保管、药品说明书和标签管理等，其主要内容集中子物料的管理，对产品(包括中间产品和成品)的管理规定较少。而新修订药品GMP在第六章专门对物料与产品管理进行了规定，共计7节38条。包括对原辅料、包装材料、印刷包装材料、中间产品和待包装产品、成品、特殊管理的物料和产品的管理，内容上更加丰富，规定上更加严格。二.检查要点(一)原则第一百零二条药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。药品上直接印字所用油墨应当符合食用标准要求。进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定。企业购进原辅料、直接接触药品包装材料是否符合相应质量标准。原辅料、直接接触包装材料供货商档案，物料来源是否稳定，供货商资质是否齐全，检验报告是否准确合理。目前缺少油墨的药用标准，对直接进入人体的辅料最低应符合食用标准。检查该企业内控质量标准。进口原料药应具有进口药品注册证(或医药产品注册证)或进口药品批件，应符合药品进口手续，应有口岸药品检验所的药品检验报告。检查时需注意:企业内控质量标准制定是否合理。注册证、批件有效期、生产国，进口包装的标签上，应注明药品的名称、注册证号，并有中文标识。复印件应有供货单位质量管理机构所在单位的原印章。原辅料本身或供应商发生变化是否经过备案或注册审批。第一百零三条应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行，并有记录。企业是否制定了物料和产品的操作规程，规程内容是否合理。物料和产品的处理应有相关记录。检查时需注意:建立规程的目的在于确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。记录反映了物料和产品处理的全过程，因此，记录应详细准确。第一百零四条物料供应商的确定及变更应当进行质量评估，并经质量管理部门批准后方可采购。物料供应商的确定应经过质量评估，并经过质量管理部门批准。(1)物料:指原料、辅料和包装材料等。例如:化学药品制剂的原料是指原料药;生物制品的原料是指原材料；中药制剂的原料是指中药材、中药饮片和外购中药提取物;原料药的原料是指用于原料药生产的除包装材料以外的其他物料。(2)质量管理部门应当指定专人负责物料供应商质量评估和现场质量审计，分发经批准的合格供应商名单。检查时需注意:企业对关键物料的供应商的质量体系是否进行了现场审核。质量管理部门对物料供应商的评估至少应当包括:供应商的资质证明文件、质量标准、检验报告、企业对物料样品的检验数据和报告。如进行现场质量审计和样品小批量试生产的，还应当包括现场质量审计报告，以及小试产品的质量检验报告和稳定性考察报告。第一百零五条物料和产品的运输应当能够满足其保证质量的要求，对运输有特殊要求的，其运输条件应当予以确认。是否有保证物料和产品质量的运输条件。检查时需注意:运输环节是检查中容易忽视的一环，应予以注意。特别注意对温度有要求的物料和产品的运输条件。如冰袋、温度计等硬件配备是否完善。物料或产品运输过程中的条件要求主要来自两个方面，一个是基于物料或产品质量特性的要求，包括环境温度、湿度、码放要求（如正确方向、防挤压）、运输工具或运输包装的防护能力（如防雨、减振、防破损）；另一个是安全方面的要求，如防盗窃（如特殊管理药品）、防火防爆（如有机溶剂）、防泄漏遗洒（如浓硫酸、放射性物质）等。第一百零六条原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收应当有操作规程，所有到货物料均应当检查，以确保与订单一致，并确认供应商已经质量管理部门批准。物料的外包装应当有标签，并注明规定的信息。必要时，还应当进行清洁，发现外包装损坏或其他可能影响物料质量的问题，应当向质量管理部门报告并进行调查和记录。每次接收均应当有记录，内容包括：（一）交货单和包装容器上所注物料的名称；（二）企业内部所用物料名称和（或）代码；（三）接收日期；（四）供应商和生产商（如不同）的名称；（五）供应商和生产商（如不同）标识的批号；（六）接收总量和包装容器数量；（七）接收后企业指定的批号或流水号；（八）有关说明（如包装状况）。原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收应当有操作规程。物料供应商已经质量管理部门批准。每批到货物料是否经过检查，与订单保特一致、与供货商随货通行单保持一致。物料的外包装有标签并注明规定信息。检查时需注意:接收时的记录内容包括:(1)交货单和包装容器上所注物料的名称:(2)全业内部所用物料名称和(或)代码;(3)接收日期;(4)供应商和生产商(如不同)的名称。(5)供应商和生产商(如不同)标识的批号;(6)接收总量和包装容器数量；(7)接收后企业指定的批号或流水号;(8)有关说明(如包装状况)。总之，记录的内容应反映接收全过程，利于对物料的追溯。第一百零七条物料接收和成品生产后应当及时按照待验管理，直至放行。物料接收后和产品生产后是否及时按照待验管理。检查时需注意:是否有明显的标识区别待验区中的物料或成品。是否有能反映待验管理物料或成品等相关记录。第一百零八条物料和产品应当根据其性质有序分批贮存和周转，发放及发运应当符合先进先出和近效期先出的原则。存放条件应根据物料和产品的性质，发放及发运过程应符合先进先出和近效期先出原则。检查时需注意:物料和产品是否按照规定的储存条件储存。对于有湿度要求的，是否按照品种和稳定性试验结果来确定相应的储存条件。规定期限内使用。物料的使用期限:物料经过考察，在规定贮存条件下一定时间内质量能保持相对稳定，当接近或超过这个期限时，物料趋于不稳定，甚至变质。这个期限为物料的使用期限。若为阴凉贮存的物料放在常温库中，需分情况细化分析，如血液制品、疫苗等发生上述情况，则为严重缺陷。第一百零九条使用计算机化仓储管理的，应当有相应的操作规程，防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。使用完全计算机化仓储管理系统进行识别的，物料、产品等相关信息可不必以书面可读的方式标出。计算机化仓储管理应具有相应的操作规程，目的是防混淆和差错。可采用无纸化进行记录与管理。检查时需注意:企业采用无纸化管理时应注意备份。是否进行了计算机系统的验证工作。 (二)原辅料第一百一十条应当制定相应的操作规程，采取核对或检验等适当措施，确认每一包装内的原辅料正确无误。是否具有经过正式批准的操作规程文件。操作规程文件中是否采取核对或检验等适当措施，以确认每一包装内原辅料正确无误。检查时需注意:细节，如某一辅料“磷酸氢二钠”，物料管理人员将品名写为“磷酸二氢钠”，所以规程中应明确确认包装内物料的过程中应有复核人员。第一百一十一条一次接收数个批次的物料，应当按批取样、检验、放行。物料包括原料、辅料和包装材料。是否具有经过正式批准的操作规程文件。操作规程中应体现物料应按批取样、检验、放行。物料应按批取样检验。购进同一厂家的同一批物料，到货时间不同，也应分别取样检验。检查时需注意:按批取样，取样过程是否合理。强调按原始试验数据出具检验报告，不得编造检验报告书。物料放行是否由指定的人员(不限于质量受权人)负责。购进物料时，是否附供货商的质量检验报告书。抽查某批物料的进货量、样本数、取样时间、取样量、取样容器，看是否按批、按书面规定取样；检查取样后，被取样物料包装的密封、标记情况，样品的登记、贮存和分发(化验室)情况。第一百一十二条仓储区内的原辅料应当有适当的标识，并至少标明下述内容：（一）指定的物料名称和企业内部的物料代码；（二）企业接收时设定的批号；（三）物料质量状态（如待验、合格、不合格、已取样）；（四）有效期或复验期。仓储区内原辅料标识内容: 指定的物料名称和企业内部的物料代码; 企业接收时设定的批号； 物料质量状态(如待验、合格、不合格、已取样) 有效期或复验期。检查时需注意:标识内容是否完整，无遗漏。现场物料摆放是否合理，有无进行分区管理和色标管理。第一百一十三条只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用。原辅料使用前应经过贮存、取样、检验等步骤。以上各步骤具有相关的记录，最后经过质量管理部门批准。使用前的物料在有效期内或复验期内。检查时需注意:物料使用记录所反映的使用时间是否在有效期内。第一百一十四条原辅料应当按照有效期或复验期贮存。贮存期内，如发现对质量有不良影响的特殊情况，应当进行复验。原辅料的贮存条件应符合要求。贮存期间有可能对质量产生不良影响的情况时，应当进行复验。操作规程上是否规定了复验的条件。检查时需注意:操作规程是否合理。有无超期限贮存的物料。物料管理人员的培训是否到位。第一百一十五条应当由指定人员按照操作规程进行配料，核对物料后，精确称量或计量，并作好标识。配料相关操作规程制定是否合理。称量好的物料是否做好标识。检查时需注意:配料应由指定人员操作进行。称量好的物料标识是否真实准确。第一百一十六条配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核，并有复核记录。物料称量必须由他人独立进行复核。是否有复核记录。检查时需注意:复核记录是否有相关责任人员签名。第一百一十七条用于同一批药品生产的所有配料应当集中存放，并作好标识。指定人员进行配料后应把用于同一批药品生产用的所有配料集中存放。集中存放的同时应做好标识。检查时需注意:企业操作规程中是否明确此项要求。标识内容是否完整准确。 (三) 中间产品和待包装产品第一百一十八条中间产品和待包装产品应当在适当的条件下贮存。中间产品和待包装产品应在适当条件下贮存。管理规程中有无对中间产品和待包装产品的贮存的相关要求。检查时需注意:企业操作规程中是否明确此项要求。检查企业采取防止差错和污染的措施，如:中间产品按品种、规格、批号、贮存条件存放等。注意对温度