抗结核药 Tuberculostatic
第二节 抗结核药,Tuberculostatic,结核病治疗进展 20世纪30年代前：治疗结核病主要采取休息、增加营养提高抵抗力、多吸新鲜空气相结合的卫生营养疗法。由于缺乏有效的抗结核杆菌药，其治疗受到了根本性的限制，治愈率仅25%，死亡率位居所有疾病之首。 3050年代：以上述营养疗法为基础，用物理方法压缩肺组织促进病灶愈合，治愈率上升至40%左右。,50年代后：随着链霉素、异烟肼、利福平等大量抗结核药的出现，化学疗法逐渐成为治疗结核病的主要手段，并且取得了前所未有的疗效。治愈率曾达90%，甚至100%。但近年来，由于多药耐药性结核杆菌的感染及治疗不规范等多种原因，使结核病疫情回升，范围变广，重新成为危害人类健康的严重传染病。,抗药分类：,结核病是由结核分枝杆菌感染引起的一种慢性传染病。根据临床应用及作用特点可分为两类： 一线药： 异烟肼 利福平 链霉素 吡嗪酰胺 乙胺丁醇 二线药： 氨硫脲 卷曲霉素 对氨水杨酸 乙硫异烟胺 卡那霉素,前者疗效较高、不良反应较少；后者毒性较大、疗效较差，主要与其他抗结核病药配伍，用于对一线抗结核药产生耐药性或不能使用一线药的患者。近年来，又开发研制出一些疗效好、毒副作用相对较轻的抗药，如氧氟沙星和左氧氟沙星等。,一 抗结核药分类(合成抗结核药和抗结核抗生素）,1 合成抗结核药： 异烟肼（Isonizid） 对氨基水杨酸(Para-aminosalicylic Acid) 乙胺丁醇(Ethambutol hydrochloride),2 抗结核抗生素：,氨基糖苷类 链霉素、卡那霉素 利福霉素 环丝氨酸 紫霉素 卷曲霉素,二 代表药,异烟肼Isonizid * 乙胺丁醇 吡嗪酰胺 对氨基水杨酸 利福霉素 链霉素,(一) 异烟肼Isonizid * （雷米封rimifon）,1 结构与化学名 4-吡啶甲酰肼 （4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide）,2 发现,1944年，发现苯甲酸 水杨酸能促进结核杆菌呼吸。,代谢拮抗原理 发现对氨基水杨酸抑制结核杆菌呼吸,研究-NH-CH=S基团化合物的合成,得到氨硫脲, 以其为先导物得异烟醛缩氨硫。,氨硫脲,异烟醛缩氨硫,异烟肼,作用特点, 高效、价廉 口服吸收好 分子量小，穿透力强 大部分经乙酰化代谢，存在快、慢乙酰化代谢型，影响药物疗效和毒性的发生率和程度 为肝药酶抑制剂，易发生药物相互作用,抗菌机制,抑制分枝杆菌细胞壁分枝菌酸合成，减弱结核杆菌的耐酸能力；抑制结核分枝杆菌膜磷脂的合成，改变膜通透性 有杀菌和抑菌作用 易产生耐药性，强调联合用药 联合用药增强疗效，延缓耐药性的产生,代谢,（1）主要代谢物为N-乙酰异烟肼 异烟肼乙酰化速度因基因差异而不同，故使用剂量因按病人需要调节 （2）具有肝毒性乙酰肼,用途,对结核杆菌有抑制杀灭的作用 各类活动型结核病 特别适合于结核性脑膜炎 单用早期、轻症结核病或预防给药 联用其他类型的结核病,不良反应与防治,长期应用有 外周神经炎和中枢神经系统症状 INH致Vit B6 缺乏，用Vit B6 少量预防 肝损害 乙酰化产物单乙酰异烟肼（肝毒物） 快乙酰化多见，定期复查肝功能,（二）盐酸乙胺丁醇 Ethambutolhydrochloride,1 结构和化学名,(2R,2R)-(+)2,2-(1,2-乙二亚氨基）双-1-丁醇二盐酸盐,理化性质,鉴别:NaOH溶液与CuSO4试液反应， 生成深蓝色络合物 代谢 代谢为醇，进一步氧化为酸。 用途 治疗对异烟肼，链霉素有耐药性 的肺结核 多与异烟肼，链霉素合用。,抗菌机制 对繁殖期结核杆菌有较强抑制作用。 耐药性 不易产生耐药性 主要与异烟肼、利福平合用 不良反应 较少 长期球后视神经炎，与剂量有关每日15mg/kg,发生率低 定期作眼科检查,吡嗪酰胺(pyrazinamide, PZA),特点： 口服吸收迅速 酸性环境中作用增强，能在细胞内有效杀死结核杆菌 易产生耐药性 长期大量应用有肝毒性，联合用药参与短程疗法，不良反应明显减少,对氨基水杨酸 ( Paraaminosalicylic Acid，PAS),1. 不易透人细胞和脑脊液 ( 除脑膜炎时 )。 2. 在肝内乙酰化灭活，与异烟肼合用，可竞争乙酰化酶，使异烟肼游离浓度增高，产生协同作用。 3. 耐药性形成缓慢，停药后可较快恢复敏感性。 4. 常与异烟肼合用，治疗各种结核病。,对氨基水杨酸,5. 不良反应发生率高(10%30%)，但毒性小。 (1) 胃肠道反应 (2) 易在尿中析出结晶损害肾脏，碱化尿液可防止，肾功能不良者慎用。 (3) 抑制凝血酶原生成，与口服抗凝血药合用时应注意出血。,利福霉素,大环内酰胺抗生素 由链丝菌发酵液中分离出的利福霉素A、B、C、D、E等物质 结构特征（1）27个碳原子的大环内酰胺， （2）萘核， （3）平面芳香核与立体脂肪链连成桥环,抗菌谱,3. G+球菌：金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌作用 强。 4. G球菌：脑膜炎球菌、淋球菌有效。 5.高浓度对天花病毒、沙眼衣原体有抑制作用。,对利福霉素SV结构改造得利福平,作用机制,抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶(DDRP) -达到抑菌和杀菌的作用 DDRP的抑制导致在RNA起始链的阻断 RNA聚合酶(DDRP)结构中 蛋白质的芳香氨基酸 含两个Zn原子的酯酶,体内过程,口服吸收快、完全，食物或PAS同服可减少吸（同服需间隔812小时） 穿透力强，体内分布广 经乙酰化代谢，与INH有协同作用 肝药酶诱导剂，能加速避孕药等代谢 主要从胆汁排泄 分泌物(尿、粪、泪液、痰等)呈桔红色,临床应用,各种类型结核病 联用 麻风病 耐药金葡菌等敏感菌引起感染 脑膜炎球菌及流感嗜血杆菌引起的脑膜炎 胆道感染 眼药水治疗砂眼、结膜炎等,不良反应,胃肠刺激反应 较常见 肝损害 少数人出现，用药期间要定期检查肝功能 与异烟肼合用时发生率增加 过敏反应 致畸胎作用 孕期禁用 其代谢产物为砖红色，故可使粪、尿、泪、痰、汗液呈红色，应告知病人，以免病人惊恐,链霉素 ( Streptomycin ),最早应用的抗结核药。抗结核作用仅次于异烟肼和利福平。 1. 穿透力弱，不易进入细胞内及纤维化、干酪化和厚壁空洞病灶，不易透过血脑屏障，对结核性脑膜炎疗效差。 2. 对浸润性肺结核、粟粒性肺结核疗效好。,链霉素 ( Streptomycin ),3.易产生耐药性，必须联合用药。 4.长期应用，应注意对第8对脑神经的毒性。 5. 用于重症结核病，如结核性脑膜炎、播散性结核，作为联合用药的一种。,第二节 抗结核病药应用原则,1. 早期用药 (1) 早期病灶内结核杆菌生长繁殖旺盛，对药物敏感。 (2) 病灶内血流供应充分，药物易于渗入。 (3) 发病初期机体抵抗力强，有助于控制病变的进展。,2. 联合用药,目的： 发挥协同作用，提高疗效。 减少每种药物用量，降低毒性。 延缓耐药性，杀灭耐药菌。 采用二联、三联或四联。,常用三联,严重肺结核病如粟粒性结核、结核性脑膜炎宜采用三联或四联: 异烟肼 + 利福平 + 乙胺丁醇 异烟肼 + 乙胺丁醇 + 链霉素 异烟肼 + 链霉素 +对氨基水杨酸,3. 全程规律合理用药,结核杆菌可长期处于静止状态，需要长期规律用药，使细菌在浸润生长期被抑制或杀灭，避免复发。 1.长期疗法 (1)强化治疗期，约需3个月，选用强效药联合，二联、三联或四联，尽快控制症状，使痰菌转阴，促进病灶吸收稳定。,1.长期疗法,（2）巩固治疗期，一般11.5年，单用异烟肼或联合用药，以巩固疗效，减少复发。 对空洞型、干酪性、粟粒性结核和结核性脑膜炎用药不少于23年。,2. 短程疗法,6个月 （1）异烟肼、利福平、吡嗪酰胺，治疗2个月。 （2）异烟肼、利福平，治疗4个月。 治愈率高、复发率低、耐药性少、安全性高,
