苗建亭教授谈线粒体损伤与缺血性脑卒中的相关关系

,线粒体损伤与缺血性脑卒中,苗建亭 西安大兴医院脑科医院,目 录,线粒体及线粒体医学概述 缺血性脑卒中与线粒体损伤机制 线粒体靶向治疗药物的作用机制和临床应用,线粒体分布与结构,分布：存在于哺乳动物大多数真核细胞内具有一定结构和功能特性的细胞器； 结构：由两层膜包被，外膜平滑，内膜向内折叠形成嵴，两层膜之间有腔，线粒体中央是基质。基质内含有与三羧酸循环所需的全部酶类，内膜上具有呼吸链酶系及ATP酶复合体； 不同组织器官细胞内线粒体大小、数量及外观等方面都有所不同； 肝脏、心脏、大脑细胞含有线粒体的数目最多，皮肤细胞含有线粒体的数目较少。,线粒体功能,能量工厂，通过氧化磷酸化，合成ATP，为生命活动提供直接能量； 自由基生成的主要场所，细胞内90%以上的自由基来自线粒体，极易诱发氧化应激，造成细胞损伤； 钙库，维持胞浆中钙离子动态平衡；,孙竞. 靶向线粒体抗神经退行性疾病新型药物研究进展J. 国际药学研究杂志, 2016, 43(1):79-86.,现在研究认为线粒体参与细胞分化、细胞信息传递和细胞凋亡等过程；线粒体不断地进行着动态变化（生物发生、自噬、融合与分裂等改变），这些过程都交织在一起，形成了一个动态的平衡来维持细胞内线粒体的健康。,很多疾病与线粒体功能障碍有关,N Engl J Med 1995;333:638-644,概 述,线粒体医学 MITOCHONDRIAL MEDICINE,1994 美国国家科学研究院机关杂志发表专题文章线粒体医学,线粒体功能不仅与能量代谢有关,还涉及到生长、发育、衰老、细胞死亡以及生物进化,随着医学的飞速发展，线粒体医学已成为一门独立而专业的学科,目前，全球成立了多个关于线粒体医学的学术研究机构,线粒体医学委员会（MMS ）,线粒体研究学会（MRS ）,世界线粒体学会（WMS）,线粒体疾病联合基金会（FMM）,线粒体研究医学会（SMRM）,中国线粒体研究医学会（Chinese-Mit）,目 录,线粒体医学概述 缺血性脑卒中与线粒体损伤机制 线粒体靶向治疗药物的作用机制和临床应用,缺血性脑卒中脑梗死,脑梗死是缺血性脑卒中最常见的类型，指各种原因引起的脑局部血液供应障碍，导致脑组织缺血、缺氧，致使局部脑细胞发生损害。,治疗需要在充分理解脑卒中发生的病理生理机制以及血流动力学及分子学机制上给出合理的治疗策略。,缺血、缺氧是脑组织损伤始动因素,缺血、缺氧是脑组织损伤始动因素,缺血中心区：由于脑血流量严重不足或完全缺血致脑细胞死亡。 缺血半暗带区：由于侧支循环存在，仍可获得部分血液供给，神经细胞功能虽受损但短期内尚存活，处于可逆状态；如在有效时间内及时恢复血液供应，则脑代谢障碍得以恢复，神经细胞可以存活并可恢复功能。,急性脑梗死再灌注损伤,闭塞血管再通：脑动脉闭塞造成脑缺血后，如果血流得以再通，氧与葡萄糖等的供应恢复，脑组织的缺血损伤理应得到恢复，但实际上不尽然。 再灌注损伤：再灌注对脑组织是有害的，可导致脑水肿及脑细胞损伤加重，增加致残率和死亡率。目前对再灌注损伤的机制尚未充分认识。 早期合理治疗：抢救缺血半暗带是急性脑梗死治疗的主攻方向，通过及时再灌注及脑保护有可能挽救缺血半暗带的脑组织。,急性脑缺血/再灌注损伤的病理机制,急性缺血性卒中,神经细胞死亡,再灌注级链反应,缺血级链反应,一氧化氮,自由基增加,自由基增加,References: 1. Bright, R, Mochly-Rosen D. The role of protein kinase C in cerebral ischemic and reperfusion injury. Stroke. 2005;36(12):2781-90. 2. Lipton P. Ischemic cell death in brain neurons. Physiol Rev. 1999;79(4):1431-568.,去极化,NMDA/AMPA 受体活化,谷氨酸释放,钙离子增加,线粒体损伤在脑细胞坏死/凋亡中发挥重要作用,线粒体膜通透性增加,保护线粒体，维持能量代谢是挽救神经细胞、恢复神经功能的最佳靶点。,脑卒中诊疗体系,1、一级预防: 发病前预防 适应人群 有卒中倾向 尚无卒中病史的个体 预防脑卒中的发生 措施: 改变不健康的生活方式； 控制各种危险因素,中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作 二级预防指南2014,中国脑卒中康复治疗指南 （2014完全版）,中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014,1、超急性期：发病6小时之内 2、急性期：发病后6-72小时 溶栓（发病6小时之内） 不适于溶栓者： 改善脑血液循环： 降纤、抗凝、抗血小板 改善微循环 改善脑营养代谢和脑保护剂 抗脑水肿、降颅内压 3、亚急性期：发病72小时后-2周 抗脑水肿，降颅内压，控制并发症 改善脑血液循环（抗血小板为主） 改善脑营养代谢 后期病情稳定，肢体功能逐步恢复 积极配合康复治疗,脑卒中康复治疗,脑卒中预防,脑卒中急性期治疗,2、二级预防: 急性期开始 适应人群： 已发生卒中 有TIA病史的个体 预防脑卒中复发 措施： 危险因素控制 大动脉粥样硬化非药物治疗 心源性栓塞抗栓治疗 非心源性缺血性脑卒中的抗栓治疗 3、三级预防： 提高病人生活质量,一级康复： 患者早期在医院急诊室或神经内科的常规治疗及早期康复治疗;,二级康复： 患者在康复病房或康复中心进行的康复治疗; 三级康复： 在社区或在家中的继续康复治疗,继发障碍 骨质疏松 中枢性疼痛 肩痛压疮 肩手综合征 关节痉挛 深静脉血栓 中医中药治疗,功能障碍康复 运动功能障碍 感觉功能障碍 认知障碍 情绪障碍 言语障碍 吞咽、排泄障碍 心肺障碍,中国脑卒中康复治疗指南 （2014完全版）,中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014,中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014,脑卒中诊治流程,急性期诊断与治疗,一般处理,特殊处理,并发症处理,溶栓,抗血小板,抗凝,降纤,扩容,扩张血管,中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2014,院前处理,院前脑卒中识别,现场处理与运送,获取病史,急诊室诊断及处理,收入卒中单元or神经内科病房治疗,继续诊断,处理,中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2014版）,特异性治疗： 特异性治疗指针对缺血损伤病理生理机制中某一特定环节进行的干预。近年研究热点为改善脑血循环的多种措施(如溶栓、抗血小板、抗凝、降纤、扩容、扩血管等方法)及神经保护的多种药物。,急性脑梗死的治疗开通闭塞血管,尽快开通闭塞血管，实现缺血脑组织再灌注是目前公认的急性脑梗死的最有效治疗手段。 静脉溶栓 动脉溶栓 动静脉联合溶栓 多模式血管内机械再通（碎栓、器械取栓等） 迄今为止，发达国家的溶栓率仍不到10，我国则只有2左右。因此，目前真正从溶栓中获益的患者仍非常少。,中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2014版）,一、扩容治疗：对一般缺血性脑卒中患者，目前尚无充分随机对照试验支持扩容升压可改善预后。 推荐意见：(1)对一般缺血性脑卒中患者，不推荐扩容(级推荐，B级证据)。(2)对于低血压或脑血流低灌注所致的急性脑梗死如分水岭梗死可考虑扩容治疗，但应注意可能加重脑水肿、心功能衰竭等并发症，此类患者不推荐使用扩血管治疗(级推荐，C级证据)。 二、扩张血管：目前缺乏血管扩张剂能改善缺血性脑卒中临床预后的大样本高质量随机对照试验证据，需要开展更多临床试验。 推荐意见：对一般缺血性脑卒中患者，不推荐扩血管治疗(级推荐，B级证据)。,中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2014版）,三、改善脑血循环药物： （1）丁基苯酞：国内开发的类新药，主要作用机制为改善脑缺血区的微循环，促进缺血区血管新生，增加缺血区脑血流。几项评价急性脑梗死患者口服丁基苯酞的多中心随机、双盲、安慰剂对照试验显示：治疗组神经功能缺损和生活能力评分均较对照组显著改善，安全性好。 （2）人尿激肽原酶：近年国内开发的另一个类新药，具有改善脑动脉循环的作用。一项评价急性脑梗死患者静脉使用人尿激肽原酶的多中心随机、双盲、安慰剂对照试验显示：治疗组的功能结局较安慰剂组明显改善并安全。 推荐意见：在临床工作中，依据随机对照试验结果，个体化应用丁基苯酞、人尿激肽原酶(级推荐，B级证据)。,中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2014版）,四、神经保护治疗： 理论上，针对急性缺血或再灌注后细胞损伤的药物(神经保护剂)可保护脑细胞，提高对缺血缺氧的耐受性。近20多年来国际上进行了多种神经保护剂研究，基础研究和动物实验结果十分令人鼔舞，但临床试验尚未取得满意结果。,中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2014版）,国内常用神经保护药物的临床研究情况： （1）依达拉奉是一种抗氧化剂和自由基清除剂，国内外多个随机双盲安慰剂对照试验，提示依达拉奉能改善急性脑梗死的功能结局并安全。 （2）胞二磷胆碱是一种细胞膜稳定剂，几项随机双盲安慰剂对照试验对其在脑卒中急性期的疗效进行了评价，单个试验未显示差异有统计学意义。一项荟萃分析(4个试验共1372例患者)提示：卒中后24 h内口服胞二磷胆碱的患者3个月全面功能恢复显著高于安慰剂组。另一项评价胞二磷胆碱对中重度急性缺血性卒中疗效的随机、安慰剂对照试验未显示2组间差异。,中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2014版）,国内常用神经保护药物的临床研究情况： （3）Cerebrolysin(脑活素)是一种有神经营养和神经保护作用的药物，一项随机双盲安慰剂对照试验提示其安全并改善预后。近期的随机对照试验提示，治疗组与安慰剂对照组主要结局未显示差异有统计学意义，但在重症卒中患者治疗组显示获益趋势，需要更多临床试验进一步证实。 （4）吡拉西坦的临床试验结果不一致，目前尚无定论。 推荐意见：(1)神经保护剂的疗效与安全性尚需开展更多高质量临床试验进一步证实(级推荐，B级证据)。(2) 上述一些有随机对照试验的药物在临床实践中应根据具体情况个体化使用(级推荐，B级证据)。,目 录,线粒体医学概述 缺血性脑卒中与线粒体损伤机制 线粒体靶向治疗药物的作用机制和临床应用,靶向线粒体的治疗药物,线粒体功能障碍在脑血管病、线粒体病、阿尔茨海默病、帕金森病、心脏病、糖尿病、肿瘤等病理过程中具有关键性作用。 靶向线粒体保护的治疗药物： 1. 线粒体营养素 2. 抗氧化剂/自由基清除剂,艾地苯醌基于辅酶Q10结构的开发,外源性的辅酶Q10透过不了血脑屏障，无法改善中枢神经系统疾病； 艾地苯醌(Idebenone)由日本武田药品工业公司基于辅酶Q10结构开发研制；侧链更短，没有异戊二烯单元，侧链末端增加了一个醇羟基，更易通过生物膜和血脑屏障； 艾地苯醌较辅酶Q10抗氧化活性更强，强30-100倍。,Redox Biology, 2015, 4(C):289-295.,MW: 分子量; LogD: 生理pH条件分配系数， 越大越亲脂。,靶向线粒体的保护治疗,艾地苯醌于1986年12月上市并应用于临床。 透过血脑屏障的线粒体靶向治疗药物，口服经体内代谢后可以替代线粒体呼吸链的辅酶Q。 现有产品中最强效的口服抗氧化剂和自由基清除剂。,血脑屏障示意图,艾地苯醌靶向线粒体保护作用,【药理机制】 激活脑线粒体呼吸活性 改善脑缺血的脑能量代谢 改善脑内葡萄糖利用率 增加脑内ATP产生 抑制脑线粒体生成过氧化脂质 抑制脑线粒体膜脂质过氧化作用所致的膜障碍。,靶向线粒体的保护治疗,多项临床研究证实艾地苯醌可有效促进脑血管疾病和脑外伤患者的神经功能障碍，明显改善患者精神、行为、语言、焦虑、抑郁、记忆减退症状以及各项功能评分，具有良好的临床应用前景。,指南推荐用药,入选指南：,2015年已将艾地苯醌纳入： 中国神经系统线粒体病的诊治指南 遗传性共济失调诊断与治疗专家共识 均由“神经病学分会”编写并发表在中华神经科杂志,国外专著： 哈里森临床神经病学艾地苯醌改善FA患者心肌肥厚 神经眼科临床路径艾地苯醌改善LHON患者视力,艾地苯醌的临床应用展望,艾地苯醌片于198