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苗建亭教授谈路易体痴呆的诊断与治疗研究进展

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苗建亭教授谈路易体痴呆的诊断与治疗研究进展

苗建亭 空军军医大学唐都医院神经内科,路易体痴呆的诊断与治疗研究进展,帕金森症候群+痴呆,?,2,路易体痴呆 (Dementia with Lewy body,DLB),路易体痴呆(dementia with Lewy body,DLB)是以痴呆、帕金森样症状及以视幻觉为突出代表的精神症状为主要临床表现,病理特征为大脑皮层及皮层下弥散分布路易氏体(Lewy body,LB)的中枢神经系统变性疾病。 DLB占老年期痴呆的15%-20%,仅次于阿尔茨海默病(AD),占第2位。,路易体痴呆,参照国际DLB联盟2005年第三版路易体痴呆诊断与管理专家共识和2013年美国精神障碍诊断与统计手册-第5版;DSM-5中路易体认知功能障碍(NCDLB)诊断标准,结合最新的研究文献,于2015年中国学者制定了路易体痴呆诊治中国专家共识(中华老年医学杂志.2015;34(4):339-344)。,路易体痴呆(DLB)诊治中国专家共识,Mckeith IG, et al. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: third report of the DLB Consortium. Neurology. 2005;65(12):1863-1872.,2017年7月发表了路易体痴呆诊断标准与管理专家共识第四版,McKeith IG, et al. Diagnosis and managementofdementia with Lewy bodies: Fourth consensus report of the DLB Consortium. Neurology. 2017 Jul 4;89(1):88-100.,2017年与2015年国际DLB诊断标准专家共识结构比较,2005年第三版 核心临床特征 (1)波动性的认知功能障碍:主要表现为注意力和警觉性随时间的显著变化; (2)反复发作的形象生动的视幻觉; (3)自发的帕金森综合征。,临床诊断路易体痴呆(DLB)标准,必要特征:痴呆,2017年第四版 核心临床特征 (1)波动性的认知功能障碍:主要表现为注意力和警觉性随时间的显著变化; (2)反复发作的形象生动的视幻觉; (3)REM睡眠行为障碍,可能先于认知衰退;+ (4)一个或多个自发性的帕金森综合征的主要特征:运动迟缓、静止性震颤、强直。,2005年第三版 支持临床特征 (1)反复的摔倒或晕厥; (2)短暂性无法解释的意识丧失; (3)严重的自主神经功能障碍, 如体位性低血压、尿失禁; (4)其他形式的幻觉; (5)系统性妄想; (6)抑郁; (7)头颅CT或者MRI提示内侧颞叶结构相对正常;X (8)SPECT或PET提示枕叶代谢普遍减低; X (9)心肌造影提示MIBG摄取减低; X (10)脑电图提示慢波,颞叶出现短暂尖波; X,2017年第四版 支持临床特征 (1)抗精神病药物的严重敏感性;+ (2)姿势不稳; + (3)反复跌倒; (4)晕厥或其他短暂性意识丧失; (5)严重的自主神经功能障碍,如便秘、体位性低血压、尿失禁; (6)过度嗜睡; + (7)嗅觉减退; + (8)其它形式的幻觉; (9)妄想; (10)冷漠、焦虑和抑郁。 +,2005年第三版 提示性特征 (1)SPECT/PET显示基底节区多巴胺转运体摄取减少; (2)镇静药物高度敏感;X (3)快速动眼期睡眠行为障碍。,2017年第四版 提示性生物标记物 (1)SPECT/PET显示基底节多巴胺转运体摄取减少。 (2)123-碘-MIBG心肌闪烁显像-异常(低摄取)。+ (3)多导睡眠图证实的快速眼动睡眠行为障碍。,2005年第三版,2017年第四版 支持性生物标记物 (1)CT/MRI扫描显示颞叶内侧结构相对保留。 (2)SPECT/PET灌注/代谢扫描显示广泛性枕叶摄取量减少、活性下降,伴或不伴FDG-PET显像上的扣带回岛征。 (3)脑电图示显著的脑后部慢波,且出现前波和波之间周期性波动。,支持性生物标记物,2005年第三版 很可能DLB诊断( Probable DLB ) (1)痴呆 + 2个核心表现或1个核心表现 + 1个提示性表现。 可能DLB诊断( Possible DLB ) (1)痴呆 + 1个核心表现 + 1个或多个支持性表现。,2017年第四版 很可能DLB诊断( Probable DLB ) (1)痴呆 + 2个或2个以上核心临床特征,伴有或无提示性生物标志物;或 (2)痴呆 + 只有1个核心临床特征,但有1个或多个提示性生物标志物。 可能DLB诊断( Possible DLB ) (1)痴呆 + 只有1个核心临床特征,没有提示性生物标志物的证据;或 (2)痴呆 + 无DLB的核心临床特征,有1个或多个提示性生物标志物证据。,2005年第三版 不可能DLB (1)出现脑血管病的局灶性神经系统体征或脑影像学证据; (2)检查提示出现其他可导致类似临床症状的躯体疾病或脑部疾病; (3)痴呆严重时才出现帕金森综合症样表现。,2017年第四版 不可能DLB (1)任何其他的物理疾病或脑疾病,包括脑血管疾病,足以部分或全部解释的临床特征;虽然这些不排除DLB诊断,但提示临床表现可能由于混合性或多个病理损害导致的; (2)如果帕金森症状是唯一的核心临床特征,并首次出现在严重痴呆的阶段。,2017年第四版 症状发生的时间顺序 (1)当痴呆发生在帕金森综合征之前或同时,应诊断DLB。帕金森病痴呆(PDD),应为在已明确诊断帕金森病的前提下发生的痴呆。 (2)在实践中,应该使用最适合临床情况的术语路易体病。 (3)在DLB和PDD之间需要进行区分的研究中,仍然存在痴呆与帕金森病之间存在的1年规则。,2005年第三版 症状发生的时间顺序 (1)DLB的痴呆症状通常发生在类似PD的运动症状之前或同时发生,PDD应该是在PD的基础上发生痴呆。 (2)在临床实践中,应选择最适合的术语,有时可以使用总称如路易小体疾病。 (3)研究中区别DLB和PDD通常采用“1年原则”,即帕金森综合征1年内出现痴呆为DLB,一年后为PDD。 (4)有一些研究采用其他时间间隔,但这会使研究间的比较困难。在一些临床病理的研究或临床试验中,通常会纳入临床亚型,称为路易体病或a-突触核蛋白病。,DLB治疗和管理(2017版),(1)由于针对DLB治疗的证据非常有限,推荐内容部分基于专家共识意见。 (2)尚无被批准用于DLB的特效治疗,主要为对症治疗。 (3)减少患者发生危险的因素、心理治疗、适度体育锻炼,注意预防继发感染、脱水和代谢紊乱等。 (4)药物治疗主要针对运动障碍、精神症状和认知功能障碍。 (5)同时缓解三主征很难,因为对一个症状的治疗可能导致其他症状加重。,一、认知症状: (1)Meta分析类临床试验显示卡巴拉汀(rivastigmine)和多奈哌齐(donepezil)支持胆碱酯酶抑制剂(CHEIs)有效改善了DLB认知、整体功能和日常活动; CHEIs治疗用量比AD量大,治疗过程中部分病人帕金森症状可能会一过性加重,尽管不影响整体疗效,但仍需谨慎观察,一旦出现严重运动症状,应考虑停药。 (2)盐酸美金刚(memantine)在DLB中的疗效不太清楚,但它耐受性良好,可能有益处;有研究表明美金刚能改善DLB认知功能和神经精神症状。 既可以作为单一疗法,也可以作为CHEIs的辅助药物。少数报告显示其治疗作用不确定,且有加重妄想和幻觉的危险。临床有待进一步研究和验证。,DLB药物治疗,二、运动症状: (1)DLB帕金森综合征对多巴胺能治疗的反应不如PD; (2)一些患者可能受益于低剂量的左旋多巴制剂; (3)可能增加精神障碍、跌倒的风险。 左旋多巴单一疗法常首选用于治疗DLB,大约有50%的病人会有改善。该药应从小剂量开始,缓慢加量至能缓解50%以上症状所需的剂量后维持治疗。由于此类药物易于引起意识紊乱和精神症状,所以谨慎使用;最好不用抗胆碱能药物。,DLB药物治疗,三、精神症状: (1)一般应选用胆碱酯酶抑制剂或非典型抗精神病药物。 (2)开放药物研究证实胆碱酯酶抑制剂能改善DLB的精神症状:一项随机安慰剂对照临床研究证实卡巴拉汀治疗可以改善认知功能,还可减少视幻觉和妄想的发生频率和程度。 (3)当需要应用非典型抗精神病药物时,临床上一般选用奎硫平、氯氮平和阿里哌唑等;小剂量喹硫平可能比其他抗精神病药物相对安全,并且被广泛使用;,DLB药物治疗,三、精神症状: (4)由于典型抗精神病药物的药物副作用较多,而且多数患者对这类药物有超敏反应,可能明显加重患者的精神症状, 因而不建议应用。 (5)应当注意到,长期大量应用非典型抗精神病药物也有潜在的严重副作用,增加心、卒中风险、和死亡率,还加重帕金森症状和认知损害;因此,临床上要慎用,在谨慎评估利弊后,可以应用小到中等剂量,减少并改善DLB的视幻觉和妄想。,DLB药物治疗,四、其他症状: (1)广泛的其他症状可能发生在DLB,包括自主和睡眠/觉醒障碍,影响生活质量。 (2)在缺乏针对这些症状的DLB特异性试验数据的情况下,临床医生根据临床经验、专家意见制定治疗方案。例如,谨慎地睡前使用氯硝西泮可能会降低与DLB患者RBD睡眠相关的伤害风险,但可能增加认知和步态受损的风险,褪黑激素可能是更安全的选择药物。,DLB药物治疗,(1)2017年版清楚划定了临床特征和生物标记物的界限。 (2)2017年版将2005年版的支持特征或提示特征,进一步细分为了支持性生物标记物、提示性生物标记物和支持临床特征。 (3)2017年版首次将“过度嗜睡”、“嗅觉减退”作为DLB诊断“支持临床特征”。,2017年版 VS 2005年版 DLB诊断标准,共同认为: (1)路易体痴呆与帕金森病痴呆在临床、影像学和病理学表现方面存在较多重叠。 (2)“一年规则”并不是二者鉴别诊断的最佳方法。 (3)就目前的证据级别而言,典型路易体痴呆和典型帕金森病痴呆仍是两种独立的疾病实体。,路易体痴呆协会与国际运动障碍协会的共识,(1)分歧主要集中于既符合路易体痴呆诊断标准、又符合帕金森病诊断标准的小部分患者的诊断。 国际运动障碍协会建议取消“一年规则”而采用帕金森病-路易体痴呆(PD-DLB)亚型的诊断;而路易体痴呆协会则认为这有可能影响二者的鉴别诊断。 (2)路易体痴呆协会认为:DLB患者与PDD患者在病理生理学、遗传学等方面,二者存在一些关键性不同。,路易体痴呆协会与国际运动障碍协会的不同观点,生物学标志物检查在我国的局限性,(1)SPECT/PET显示DLB基底节多巴胺转运体摄取减少。 (2)123-碘-MIBG心肌闪烁显像。 (3)多导睡眠图(PSG):证实的快速眼动睡眠行为障碍。 (4) FDG-PET 成像:显示周围枕叶皮层摄取减少,形成 “扣带回岛征”。,(1)路易体痴呆(DLB)与帕金森病痴呆(PDD)有共同的病理基础(路易小体),两者均属路易体相关性疾病。临床表现有一定的相似之处,表现为类似帕金森病的运动症状、波动性认知障碍和视幻觉。 (2)与帕金森病相比,DLB的认知障碍出现早而突出,运动障碍相对较轻、进展慢、多双侧对称;而帕金森病多为单侧起病,随着时间进展到对侧肢体,呈N字形发展,而且运动障碍持续进展。 (3)采用“1年原则”作为两者的鉴别诊断:如果痴呆在锥体外系运动症状出现后1年以上才发生,则倾向于诊断为PDD;如果痴呆先于运动症状出现,或者痴呆在运动症状出现后1年以内即发生,则倾向于诊断为DLB。,路易体痴呆与帕金森病痴呆 临床鉴别商榷,(1)DLB和PDD临床表现的重叠和差异与病理损害结构或生化指标异常的关系 ? (2)早期DLB和PDD的病理生理学基础是否相同? (3)路易小体形成的病理改变与功能影像学异常的关系? (4)路易小体形成的病理生理机制 ?,展 望研究方向,(1)有助于提高医学界PDD和DLB的认识,促进相关科研的发展、深化疾病机制的探

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