白血病进展

白血病诊治进展,概述,定义 发病率：2.71/10万；男:女约为1-1.6:1。AML>ALL>CML>CLL 病因：病毒；化学毒物；药物；射线；遗传因素 分类：急性白血病；慢性白血病；特殊类型白血病,急性白血病,分类： FAB分类：ANLL(AML): M0-7 ALL: L1-3 MIC-M分类：,急性白血病的骨髓象表现,临床表现：,正常造血受抑制的表现： 贫血、出血、感染。 器官脏器受浸润： 肝、脾、淋巴结肿大；骨骼疼痛； 中枢；皮肤黏膜；睾丸,AML-M5的患者常有牙龈增生。,实验室检查,血象：WBC、Hb、Plt 骨髓象：常规+细胞化学 血液生化： 白血病细胞免疫标记： 白血病细胞染色体检查：,急性粒细胞白血病骨髓象过氧化酶（POX）染色。,急性粒细胞白血病骨髓象苏丹黑（SB）染色。,AML-M5的细胞化学染色：NSE阳性，并且被NaF抑制,AML-M3的细胞遗传学改变t(15;17),诊断与鉴别诊断,诊断：急性起病病史；体征：胸骨压痛，淋巴结、肝脾肿大；实验室Hb、Plt减少，WBC异常；骨髓白血病细胞20% 鉴别诊断：急性再生障碍性贫血 特发性血小板减少性紫癜 传染性单核细胞增多症,治疗,联合化疗： 诱导缓解治疗：AML：DA、HA ALL：VDCP、VDLP M3：维甲酸、三氧化二砷 支持治疗：输血、细胞因子、抗感染 巩固治疗 干细胞抑制治疗,预后,预后因素：染色体 年龄 白细胞数量 免疫标记,急性髓细胞性白血病,预后不良因素,高龄 体能状态差 不良的细胞遗传学表现(最主要) 不良的基因突变或表达,前期的病态造血 前期的骨髓增值性疾病 细胞毒药物导致的白血病,急性髓系白血病(AML)是一种异质性明显的疾病,成人最常见的急性白血病1 年发病率：3-4例/10万人 预后较差 5年OS：<50% 老年患者2年OS：20% 异质性明显2,AML的 异质性,1. Cagnetta A, et al. Leuk Res. 2014 Jun;38(6):649-59. 2. Naoe T, et al.Int J Hematol. 2013 Feb;97(2):165-74.,染色体核型与预后,早期仅仅依靠细胞遗传学作为AML最重要的预后指标,血液学分会. 中华血液学杂志. 2011;32(11):804-7,不同细胞遗传学分组的生存率（第2个疗程后）,75%,42%,18%,P99%) had at least one mutation,N engl j med 368;22 nejm.2060 org may 30, 2013,基因突变结果是AML独立预后因素,Independently of age, white-cell count, induction dose, and post-remission therapy, and validated the significance of these predictors in an independent cohort,N Engl J Med 2012;366:1079-89.,DNA甲基转移酶基因DNMT3A突变,DNMT3A突变常与NPM1/FLT3/IDH突变共存1,DNMT3A突变是AML最常见的突变之一 仅次于NPM1与FLT3突变 发生率：20-25%2 60-95%的突变发生在密码子R8823 与其他因素相关 中等细胞遗传学 高白细胞计数 高龄 预后意义尚未明确，已发现与不良预后相关 预后意义与共存突变相关 与NPM1-wt/FLT3-wt患者的不良预后相关,1. Patel JP, et al. N Engl J Med. 2012 Mar 22;366(12):1079-89. 2. Meyer SC, et al. Lancet Oncol. 2014 Aug;15(9):e382-94. 3. Cagnetta A, et al. Leuk Res. 2014 Jun;38(6):649-59.,异柠檬酸脱氢酶(IDH)基因突变,IDH1/2突变常与NPM1/DNMT3A突变共存1,IDH1/2突变发生率为15-30% 细胞遗传学正常或老年患者更常见 两种突变具有互斥性，且不与TET2突变等共存 提示功能上的冗余2 预后意义尚未明确 突变稳定，可作为监测疗效与MRD的有效标记物3,1. Patel JP, et al. N Engl J Med. 2012 Mar 22;366(12):1079-89. 2. Meyer SC, et al. Lancet Oncol. 2014 Aug;15(9):e382-94. 3. Cagnetta A, et al. Leuk Res. 2014 Jun;38(6):649-59.,Mutations in TET2,1.Nature. 2010 Aug 26;466(7310):1129-33,10-11双加氧酶家族 通过催化5mc-5hmc来调控DNA甲基化 5-hmC 阻碍结合蛋白识别甲基化的DNA TET2 突变存在于10% CN-AML 与不良预后有关,胞嘧啶,DNMTs,SAM,5-甲基胞嘧啶(5mc),TET1,TET2,TET3,oKG,Succinate,5-羟甲基胞嘧啶（5hmc）,O2,CO2,competitive Inhibition,multiple conversions,TET2 mutant,2. Science. 2013 Jan 25;339(6118):448-52.,指南: 分子遗传学异常(基因突变)已成为重要的预后指标,NC, 细胞遗传学正常,初发病人的诱导缓解治疗,临床试验 蒽环类药物（DNR 60-90 mg/M2, IDA10-12 mg/M2 ）+ Ara-C 100mg/M2 （37方案）是主要的化疗方案 DCA方案,HAA方案治疗AML,HAA方案单中心结果,单次诱导缓解率高达79%，总体缓解率达83% 低危患者CR率达到100%，中危患者达82%,J Jin, D-Z Jiang, W-Y Mai, et al. Homoharringtonine in combination with cytarabine and aclarubicin resulted in high complete remission rate after the first induction therapy in patients with de novo acute myeloid leukemia. Leukemia.2006. 20: 13611367.,3年生存率为53 3年无复发生存率为52,J Jin, D-Z Jiang, W-Y Mai, et al. Homoharringtonine in combination with cytarabine and aclarubicin resulted in high complete remission rate after the first induction therapy in patients with de novo acute myeloid leukemia. Leukemia.2006. 20: 13611367.,使用HAA方案的AML患者三年生存情况,扩大病例,80例AML患者 CR率为81 1个疗程CR率为75 3年总生存率为51 3年无复发发生率为53,刘辉 钱文斌，金洁，等，以HAA方案诱导治疗成人初发急性髓系白血病疗效观察. 中华血液学杂志. 2008，29(1):1-4,AML多中心临床试验,863课题协作组,研究设计,前瞻性、随机对照、多中心临床试验 全国18家中心参加,CR，继续完成后续7个不同的化疗，包括中剂量Ara-C方案2个，MA、HA、DA、AA各一个,化疗后原始细胞减少60%以上，继续原方案,化疗后原始细胞下降<60%，退出本试验（退组）,评 估,Goy et al. JCO 2006;24: 24: 4867-4874,Study 1,HAA方案 HAD方案 DA方案,一疗程后,研究目标,主要终点：三种方案的CR率，EFS 次要终点：OS， PFS， DOR,参加单位,天津血研所 浙医一院 华中同济 苏州大学附属一院 上海瑞金医院 福建医科大学附属协和医院 江苏省人民医院 上海长海医院,北京人民医院 温州医学院附属一院 山东齐鲁医院 哈尔滨血液研究所 上海华山医院 浙江省中医院 广东省人民医院 南京江苏省人民医院 广州南方医院,化疗方案 HAA： Hom 2mg/ m2，qd 连用7天，IM or ivgtt Acla 20mg qd ivgtt 17天 Ara-C 100/ m2 ivgtt（皮下， 分二次），1-7天 HAD: Hom 2mg/ m2 qd 连用5-7天，IM or ivgtt DNR 40 mg/ m2 iv 第1-3天 Ara-C 100 mg/ m2 ivgtt（皮下，分二次），1-7天 DA: DNR 40（45 ）mg/ m2 iv 第1-3天 Ara-C 100 / m2 ivgtt（皮下，分二次），1- 7天,化疗流程 病人入组，随机进入HAA, HAD, DA治疗组 CR PR(白血病细胞下降60%) NR/ (白血病细胞下降 比传统细胞遗传学技术更灵敏 不会产生假阳性结果 既能检测骨髓细胞，也能检测外周血细胞，因此特别适合用于不易获取骨髓的情况,National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic Myelogenous Leukemia, version 2.2005. Available at: http:/www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/cml.pdf. Accessed January 23, 2005. Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, Kantarjian HM. Ann Intern Med. 1999;131:207-219.,BCR (22号染色体上的绿色荧光) ABL(9号染色体上的橙色荧光) Ph转位产生双融合信号（黄色）,BCR/ABL基因阳性,分子学检查：BCR/ABL融合基因阳性,慢性期,加速期,急变期,73,Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, et al. N Engl J Med. 1999;341:164-172. Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, Kantarjian HM. Ann Intern Med. 1999;131:207-219.,中位持续时间 3-5年,中位持续时间 3-18 个月,中位生存期 3-6 个月,疾病分期及进展,HLA = human leukocyte antigen. Faderl et al. Oncology (Huntingt). 1999;13:169. Gale et al. Blood. 1998;91:1810.,化疗药物：干扰素、白消安、羟基脲 对生存期改善的帮助有限 2. 异基因造血干细胞移植 Allogeneic Stem Cell Transplant（allo-SCT） 目前认为能够根治CML的唯一方法 成功率仅50-60%，术后生活质量较差 3. 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）： 伊马替尼 达沙替尼 尼洛替尼,CML治疗措施,治疗,慢粒的靶向治疗开辟了肿瘤靶向治疗的里程碑 开辟了从疾病认识到药物开发的典范,总生存: 伊马替尼组,