幽门螺杆菌与消化道疾病

,幽门螺杆菌与消化道疾病,2005年10月,幽门螺杆菌（Hp）1983年Marshall 和Warren 在慢性胃炎患者的胃黏膜中首次分离出,我国关于幽门螺杆菌的共识意见的形成,第一次：1999年，海南会议，提出的“我国对Hp若干问题的共识意见-海南共识”，该共识于2000年发表 第二次：2003年，安徽桐城会议，提出的“第二次全国Hp感染处理共识意见-桐城共识” ，于2004年发表 第三次：2007年，江西庐山，召开的“第三届全国Hp感染处理共识意见”会议，提出的全国Hp共识意见 2003年来，我国对Hp处理中的一些重要问题又有新的认识和新的见解，2000年欧洲Maastricht-2共识报告以及2005年欧洲Maastricht-3共识报告对我国的启示,Hp寄生宿主,人 主要宿主 试验动物：猫、猴、鼠 圈养动物：羊是主要宿主 羊血清 Hp抗体()率 100（32/32） 羊乳 Hp DNA ()率 60% （38/63） 羊肉 Hp DNA ()率 30% （6/20） 羊乳、羊胃液中可培养(+) 昆虫：苍蝇胃肠道中可发现活Hp,M.F.GO. 2002,传播方式,人与人的直接和间接接触传播 发达国家，口-口传播的可能性大 发展中国家，则以粪-口传播为主 医源性传播 胃镜吸引阀、活检孔道及活检钳 可分离出Hp,患者胃镜检查次数越 多，Hp阳性率越高,是人类最常见的慢性感染之一。 在不同国家和地区之间存在很大差别。 发展中国家(50-80%)高于发达国家(25-50%)。 随年龄增长而升高。 与社会经济状况和卫生条件相关。,流行病学 感染率,西 欧 30-50%,东欧 70-90%,美国/加拿大 30-40%,亚洲 70-80%,拉丁美洲 70-90%,非 洲 70-90%,澳大利亚 20%,世界范围内幽门螺旋杆菌感染的发生率,感染率 %,人群中幽门螺杆菌感染率,年龄,H. Pylori is easily diagnosed on Standard Gastric Mucosal Biopsy,Warthin-Starry Silver Stain,Identification of H. Pylori on gastric biopsy is the gold standard for diagnosis,HP与胃十二指肠疾病 HP主要诊断方法 HP根除共识及治疗现状,内 容,胃十二指肠疾病,慢性胃炎 人群中患病率50-70%，大多数无症状。 消化性溃疡(胃溃疡、十二指肠溃疡) 人群中大约有10%的一生中患过该病。 胃癌 我国最常见的恶性肿瘤之一。,幽门螺旋杆菌感染与消化系统疾病密切相关,所有的HP感染者均会发展成胃炎-胃窦为主的胃炎或全胃炎 15%-20%的HP感染者会发展成消化性溃疡 HP感染者发生胃癌和MALT淋巴瘤的风险较未感染人群增高了2-6倍,世界胃肠病学组织(WGO-OMGE)临床指南发展中国家幽门螺杆菌感染.胃肠病学. 2007;12(1):40-52.,胃内不同酸度与H. pylori感染所致不同疾病相关,胃Hp感染的自然史,中国实用外科杂志 2000 Vol.20 No.7 P.443-445,长期抗原刺激 粘膜相关淋巴组织产生免疫应答及局部炎症 免疫反应性淋巴增殖 由良性到恶性，产生异常可隆而致淋巴瘤 B细胞来源，低度恶性 Isaacson,1983,MALT淋巴瘤的概念,幽门螺杆菌与胃食管反流病 Hp感染加重GERD Hp可预防GERD,幽门螺杆菌与功能性消化不良,Hp的致Hp的致病因素病,尿素酶 鞭毛 粘附素 超氧化物歧化酶 磷脂酶 蛋白酶 活性氧 热休克蛋白 炎症因子/细胞因子 细胞毒素,尿素酶,HP定植 对宿主有直接毒性作用 Foxall 1992 PCR扩增HP2.4Kb的UreA、 UreB片段 其产物用HacIII酶切 各株出现10种酶切图 Owen 1998 10个国家283株HP有82种图谱,尿素酶导致氨产生使HP能在胃环境中生存。 氨与a-酮戊二酸结合形成谷氨酰胺，阻断三羟酸循环，从而减少需氧细胞的ATP合成。,HP的BaBA粘附素,是HP众多粘附素之一 粘附于胃上皮细胞 与HP感染后引起心血管疾病有关,血管壁内皮细胞中有HP 相关成分沉积 （包括BaBA) HP感染后BaBA与HP抗体结合形成免疫复合物沉积 HP菌体崩解后BaBA可能沉积于RBC表面，或与血管内皮细胞表面Leb抗原结合形成免疫复合物沉积 血管损伤促进微血栓形成,HP的热休克蛋白（Heat shock protein HSP),Hp 尿素酶纯化可得到分子量为54-62KD的蛋白 属于HSP60家族，命名为HSPB及HSPA HSPB 尿素酶穿膜至细胞外装配 保持尿素酶的稳定性 HSPA 与尿素酶的活性密切相关,HSPB,所有HP均产生 位于细菌表面 具有高度免疫原性（宿主的 免疫应答） 抗体免疫保护作用 各菌株之间变异较小（可作为HP疫苗） 在进化过程中高度保守性 其序列与 E coli 80%, 衣原体84%，人类HSP同系物75%同源 HSP和人胃上皮细胞存在共同表位， 产生交叉免疫反应 抗HSPB抗体可防止严重的胃肠疾病发生,磷脂酶: Hp产生磷脂酶A-1、A-2和C破坏粘膜细胞表面富有磷脂的保护层 蛋白酶: Hp产生的一种胞外蛋白酶可以裂解糖蛋白，使胃粘膜粘稠度下降 乙氧脱氢酶: Hp可分泌此酶，其代谢产物乙醛，具有很强的毒性作用，与蛋白反应形成脂质过氧化物,IL-8,Proteolytic enzymes,O2 radicals,Epithelial cell,Polymorph,炎症因子/细胞因子: 血小板活化因子 IL-6、IL-8 TNF-,东京大学（the University of Tokyo）的Chihiro Sasakawa,CagA蛋白质破坏胃保护性内膜 （protective lining）引起胃溃疡,CagA结合宿主细胞的Crk蛋白质。被“劫持”的Crk蛋白激活下游信号通路之后影响了细胞代谢（cell turnover）。最终导致了帮助胃内膜细胞粘合在一起的粘附分子（adhesion molecule）缺失，引起细胞的解散。,染色体特殊组成部分 可从染色体基因组上一个位置移到另一位置 可在不同染色体间跳跃,HP的插入序列(Insertion sequsence,IS),IS605在Cag致病岛插入，基因重组，毒力下降 IS605与VacA的S2型相关性大于S1型（S1型与疾 病相关性较高 IS605插入到HP硝基还原酶中（序列删除突变） 导致HP对甲硝唑耐药产生 明确IS605与HP毒力关系有助分类、预防、根治 策略的制定,HP中新发现的ISIS605，IS 606,HPCagA/CagA 亦有显著差异 在同一城市CagA的大小和抗原性不同 （CagA3端所含的102NT重复序列数目不同 CagA基因3端包含: 15bp(R1) 42bp(R2) 147bp(R3),HP基因有多态性,HPCagA/CagA 亦有显著差异 A (R1-R2-R1-R3-R1) B (R1-R2-R1-R2-R1-R2-R1-R3-R1) C (R1-R2-R1-R3-R1-R3-R1) D (R1-R3-R1-R3-R1) A型分子量小于B、C、D B、C、D 型引起萎缩较A型严重 亦有认为不单是3端变异,ORF5(464bp)亦有变异,依据重复序列多少及不同组合形式可分为:,粪幽门螺杆菌检测,H. pylori感染的科研诊断标准 H.pylori培养阳性或下列4项中任2项阳性者，诊断为H.pylori阳性： H.pylori形态学（涂片、组织学或免疫组化染色） 尿素酶依赖性试验RUT、13C或14C UBT 血清学试验 PCR检测 H.pylori的流行病学调查可根据研究目的和条件，在上述试验中选择1项或2项。,H.pylori感染的临床诊断标准 下列2项中任1项阳性者，诊断为H.pylori阳性： H.pylori形态学（涂片或组织学染色） 尿素酶依赖性试验（RUT、13C或14C - UBT ）,Hp感染诊断标准,细菌培养、快速尿素酶试验、尿素呼吸试验、使用单克隆抗体的粪便Hp抗原检测中任一项阳性者 Hp形态学（涂片、组织学染色或免疫学染色）、免 疫学（血清及分泌物抗体检测、粪便Hp抗原检测）、基因检测任二项阳性者 更改内容：将Hp科研与临床诊断标准合二为一 更改理由：面向临床，简单易行,H.pylori的根除标准 抗H.pylori治疗停药至少4周后复查： H.pylori形态学阴性 尿素酶依赖性试验（RUT、13C或14C -UBT）阴性 用于临床目的，选做1项即可 用于科研目的，需2项均阴性 （需取活组织检查者，用于临床目的，取胃窦粘膜；用于科研目的，取胃窦和胃体粘膜。),幽门螺旋杆菌根除治疗指征 （2007年MaastrichtIII共识）,消化性溃疡 胃MALT淋巴瘤 计划长期服用NSAID 功能性消化不良 早期胃癌术后 萎缩性胃炎 胃癌家族史 不明原因的儿童缺铁性贫血 特发性血小板减少性紫癜 ,注：消化性溃疡：不论活动与否及有无并发症,疾病 强烈推荐 一般推荐,质子泵抑制剂 或H2受体拮抗剂,胶体次枸橼酸铋(枸橼酸铋钾，CBS等）,两种抗生素,克拉霉素、 甲硝唑(替硝唑)、 阿莫西林(四环素)、呋喃唑酮,+,幽门螺杆菌治疗现状,中华消化杂志 2004；24;126-127,铋剂在胃肠疾病治疗中的应用,Lambert JR. Aliment Pharmacol Ther 1997;11(suppl.1): 27-33,铋剂的体外抗幽门螺杆菌活性,Lambert JR. Aliment Pharmacol Ther 1997;11(suppl.1): 27-33,铋剂单一治疗的幽门螺杆菌 清除率及根除率,Lambert JR. Aliment Pharmacol Ther 1997;11(suppl.1): 27-33,1、与细胞壁胞浆周围间隙形成复合体 2、抑制 尿素酶 过氧化氢酶 脂酶/磷脂酶 3、抑制ATP合成 4、抑制幽门螺杆菌粘附,铋剂的杀菌作用机制,Lambert JR. Aliment Pharmacol Ther 1997;11(suppl.1): 27-33,CBS和RBC的作用,Lambert JR. Aliment Pharmacol Ther 1997;11(suppl.1): 27-33,胃酸对抗生素 抗幽门螺杆菌作用的影响,阿莫西林、克拉霉素 、四环素 、甲硝唑、呋喃唑酮,铋剂与质子泵抑制剂作用比较,尚未见Hp对铋剂原发或继发耐药的报道，提示Hp可能不会或 不容易对铋剂本身产生耐药。 Goodwin等(1988年)的研究首次提示铋剂能防止继发耐药产生。,铋剂有防止和克服幽门螺杆菌 对抗生素耐药的作用,西米替丁 + 替硝唑: 治疗失败者中70% （14/20）Hp菌株对替硝唑产生耐药。 CBS + 替硝唑 : 治疗失败者中 9% （2/21） Hp菌株对替硝唑产生耐药。,Goodwin CS, et al. J Clin Patho1988;41:207-211,铋剂为基础