2017乳腺癌CSCO指南教程文件

中国临床肿瘤学会 CSCO 乳腺癌诊疗指南 2017 V1 辅助治疗 仅供应专家需求提供学术资料的场合 NP HER 2017 04 031ValidUntil2019 04 声明 本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料 旨在促进医药信息的沟通和交流 仅供医疗卫生专业人士参考 内容可能含有未在中国批准的临床适应症 处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书 曲妥珠单抗在中国的乳腺癌适应症为 HER2阳性的转移性乳腺癌 作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌 与紫杉醇或者多西他赛联合 用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者 乳腺癌辅助治疗 单药适用于接受了手术 含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗 如果适用 后的HER2阳性乳腺癌的辅助治疗 卡培他滨在中国的乳腺癌适应症为 乳腺癌联合化疗 卡培他滨可与多西他赛联合用于治疗含蒽环类药物方案化疗失败的转移性乳腺癌 乳腺癌单药化疗 卡培他滨亦可单独用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗 例如已经接受了累积剂量400mg m2阿霉素或阿霉素同类物 的转移性乳腺癌患者 T DM1在中国尚未上市帕妥珠单抗尚未在中国上市 辅助治疗前评估及检查 辅助治疗前评估及检查 乳腺癌的术后辅助治疗 一 辅助治疗前评估及检查 二 HER 2阳性乳腺癌的辅助治疗 三 HER 2阴性乳腺癌的辅助化疗 四 激素受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗 HER2阳性乳腺癌预后差 SorlieT etal ProcNatlAcadSciUSA2003 100 8418 8423 P 0 01 P 0 01 HER2阳性早期乳腺癌至远处转移时间和总生存时间均较短 未接受抗HER2治疗的HER2阳性乳腺癌患者术后复发风险高 JiaWJ etal AsianPacJCancerPrev 2015 1 315 320 1999 2010年间 连续纳入709例行保乳手术后患者的回顾性分析 评价乳腺癌亚型与复发的相关性 HER2阳性早期乳腺癌5年复发风险为LuminalA型的4 17倍 5年远处转移风险为LuminalA型的4 09倍 HER2阳性乳腺癌辅助治疗 HERA 研究设计 主要终点 DFS次要终点 OS TTR TTDR 心脏安全性 GianniL etal LancetOncol2011 12 236 244 JackischC etal 2015SABCSAbstractPD5 01 HERA 曲妥珠单抗1年辅助治疗 近70 的患者走向治愈之路 曲妥珠单抗辅助治疗1年 中位随访10年显示10年DFS达69 3 DFS获益6 8 显著降低复发风险达24 JackischC etal 2015SABCSAbstractPD5 01 临床治愈 WHO定义为10年无病生存 HERA 曲妥珠单抗辅助治疗1年 近80 患者获得10年以上长期生存 曲妥珠单抗辅助治疗1年 中位随访11年OS达79 4 OS率较观察组增加6 5 降低死亡风险26 曲妥珠单抗2年组和1年组的临床疗效相似 JackischC etal 2015SABCSAbstractPD5 01 HER2阳性乳腺癌辅助治疗方案选择 NSABPB31 N9831 AC TH NSABPB31 NCCTGN9831中位随访8 4年更新比较AC TH方案与AC T方案辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌疗效和安全性的III期临床研究 PerezEAetal JCO2014 32 3744 3752 NSABPB 31 N9831联合分析AC TH PerezEAetal JCO2014 32 3744 3752 NSABPB31 N9831 AC TH降低死亡风险37 和复发风险40 自随机分组后时间 年 自随机分组后时间 年 PerezEAetal JCO2014 32 3744 3752 OS DFS AC TH10年DFS率73 7 绝对获益11 5 10年生存率84 绝对获益8 8 紫杉醇同步或序贯曲妥珠单抗方案的比较 NCCTGN9831 B组vsC组 AC 多柔比星 环磷酰胺60 600mg m2q3w 4 紫杉醇80mg m2 wk 12 曲妥珠单抗4mg kg首剂 然后2mg kgqw 52 RomondEH etal NEnglJMed2005 353 1673 1684 序贯组 B 从和NSABPB 31的联合分析中排除 NCCTGN9831 序贯vs 同步 p值没有达到预设显著性水平 PerezEA etal JClinOncol 2011 29 4491 4497 预先定义的显著性P值为P 0 00116 蒽环序贯紫杉同步曲妥珠单抗是优选方案 HER2阳性乳腺癌辅助治疗方案选择 BCIRG006 研究设计 研究剂量AC 多柔比星60mg m2 环磷酰胺600mg m2q3wx4T 多西他赛100mg m2q3wx4 75mg m2q3wx6 当联合卡铂 C 卡铂AUC6q3wx6H 曲妥珠单抗的用法为化疗期间每周 4mg kg首剂 之后2mg kgqw 随后6mg kgq3w 作为单药治疗至满12个月的治疗疗程 SlamonD etal NEnglJMed2011 365 1273 1283 SlamonD etal SABCS2015 S5 04 R BCIRG006研究中位随访10 3年更新比较AC TH TCH方案与AC T方案辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌疗效和安全性的III期临床研究 BCIRG006 AC TH或TCbH为超过70 患者带来10年无病生存 74 6 SlamonD etal SABCS2015 S5 04 P 0 0005 P 0 0001 左心室射血分数LVEF 10 的患者例数 SlamonD etal SABCS2015 S5 04 BCIRG006 心脏安全性数据 心源性死亡事件和充血性心力衰竭 CHF BCIRG006 心脏安全性数据 Timesincerandomization months SlamonD etal SABCS2015 S5 04 BCIRG006平均左室射血分数 连续观察数据 BCIRG006 中位随访10 3年更新 AC TH和TCH组维持了相对于不含曲妥珠单抗的对照组AC T的长期显著性获益整体人群或高危人群TCH组和AC TH组DFS无显著差异TCH组慢性心衰和LVEF下降 10 事件相对较少HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗 对于有心脏基础疾病的患者可选择TCbH方案 SlamonD etal SABCS2015 S5 04 小结 曲妥珠单抗辅助治疗奠定HER2阳性早期乳腺癌患者治疗基础 GoldhirschA etal Lancet2013 382 1021 28 2 PerezEA etal SABCS2012 3 SlamonD etal 2011 HER2阳性乳腺癌辅助治疗方案选择 TC4H治疗HER2阳性早期乳腺癌 研究设计 研究背景既往结果表明与多柔比星联合环磷酰胺相比 多西他赛联合环磷酰胺能够改善早期乳腺癌患者的DFS以及OS研究目的评估在非蒽环类治疗方案 多西他赛 环磷酰胺 中增加1年曲妥珠单抗 用于治疗HER2 扩增的早期乳腺癌患者的疗效 并评估是否该方案在TOP2A 扩增和TOP2A 非扩增疾病中是否等效主要终点在TOP2A 扩增和TOP2A 非扩增患者中的2年DFS率在意向治疗人群中进行分析 JonesSE etal LancetOncol2013 HER2 扩增的可手术 组织学确认的浸润性早期乳腺癌年龄18 75岁ECOGPS 1N 493 4xq21d多西他赛75mg m2 iv环磷酰胺600mg m2 iv曲妥珠单抗4mg kg 负荷剂量 d1 2mg kgd1 8和15 iv 曲妥珠单抗6mg kgq3w 持续1年 JonesSE etal LancetOncol2013 TC4H治疗HER2阳性早期乳腺癌 DFS和OS 意向治疗人群 ITT 的DFS和OS TC4H治疗HER2阳性早期乳腺癌 DFS和OS 多变量分析表明 淋巴结阳性 HR2 66 95 CI0 91 7 82 p 0 08 和雌激素受体 阴性 HR0 41 雌激素受体 阳性vs 阴性 95 CI0 14 0 19 p 0 10 为DFS的潜在预后因素 但是这些因素均无统计学显著性由于发生的事件不足 无法进行OS的多变量分析 时间 月 时间 月 JonesSE etal LancetOncol2013 2年DFS 97 8 2年OS 99 2 TolaneySM etal NEnglJMed2013 372 2 134 141 T T T T T T T T T T T T T HER2 淋巴结阴性 3cmN 406 紫杉醇80mg m2 曲妥珠单抗2mg kgqw 12 随后曲妥珠单抗6mg kgq3w 13 APT wPH辅助治疗HER2阳性 淋巴结阴性乳腺癌的II期临床试验 APT 入组人群特征 TolaneySM etal NEnglJMed2013 372 2 134 141 APT 3年DFS TolaneySM etal NEnglJMed2013 372 2 134 141 APT 不同肿瘤大小的3年DFS TolaneySM etal NEnglJMed2013 372 2 134 141 APT 不同HR状态的3年DFS TolaneySM etal NEnglJMed2013 372 2 134 141 小结 HER2阳性早期乳腺癌关键临床研究 人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识2016 HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗关于肿瘤大小的适应证 注 目前并无微浸润患者能从靶向辅助治疗中获益的明确证据 因此这部分患者不在辅助治疗人群的讨论范围内 HER2阳性乳腺癌辅助治疗注意事项 HERA研究交叉人群分析 患者分布 GianniL etal LancetOncol2011 12 236 244 辅助治疗延迟使用H 仍获益 HERA研究中有885名由观察组交叉至曲妥珠单抗组术后初始未接受曲妥珠单抗治疗的患者 2年内开始曲妥珠单抗辅助治疗1年的患者复发风险显著降低 5年内开始使用曲妥珠单抗辅助治疗1年仍可获益 GianniL etal LancetOncol2011 12 236 244 HER2阳性乳腺癌辅助治疗注意事项 HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗时长 PHARE 6个月vs1年曲妥珠单抗辅助治疗III期随机对照研究 术后接受曲妥珠单抗治疗6个月 中止曲妥珠单抗 即6个月 n 1690 R 曲妥珠单抗 最多12个月 n 1690 LancetOncol 2013Jul 14 8 741 8 随机分层因素 激素受体状态和治疗模式 序贯化疗或与化疗同时进行 研究剂量 q3w 曲妥珠单抗8mg kg负荷 6mg kg维持主要研究终点 无病生存期 次要研究终点 心脏毒性 总生存期 无转移生存期预设的非劣效性界值为1 15 组织学确诊为浸润性HER2过表达的早期乳腺癌患者已接受 4周期化疗N 3400 PHARE 未证明6个月曲妥珠单抗辅助治疗DFS非劣于1年 预设的非劣效性界值为1 15 因此当置信区间不包含1 15且其上限小于1 15时 即可认为6个月治疗不逊于标准的12个月治疗 LancetOncol 2013Jul 14 8 741 8 Hellenic研究 使用曲妥珠单抗6个月或12个月的疗效与安全性对比 研究目的 在腋窝淋巴结阳性或高风险的淋巴结阴性HER2 早期乳腺癌患者中 FEC DH方案中使用曲妥珠单抗6个月或12个月的疗效与安全性对比 研究设计 多中心 随机 III期临床研究 5 FU 700mg m2E 75mg m2C 700mg m2G CSF q2wx4周期 组织学确认HER2 IHC3 FISH 浸润性乳腺癌既往手术切除病灶 阴性切缘 1个腋窝淋巴结累及或肿瘤 2cm的淋