中国医科大学刘云鹏主任：抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义

抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,中国医科大学附属第一医院刘云鹏,抗增殖类药物治疗改善了生存但还需要做更多,烷化剂、铂类：结合各个阶段DNA使之失活,抗癌抗生素：来自微生物，结合DNA、自由基、金属离子结合、膜结合等,传统抗肿瘤药物和靶向化疗药物的治疗理念抗细胞增殖作用,植物类：干扰微管系统导致细胞分裂增殖受阻,抗代谢药：干扰核酸/蛋白质的合成/代谢,靶向化疗类：以肿瘤细胞特异性的基因/蛋白/激素等为靶点，抑制肿瘤细胞生长、增 殖的过程,抗增殖药物的局限性,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,肿瘤治疗的另一重要环节是针对肿瘤微环境抑制肿瘤血管生成,持续血管生成是恶性肿瘤的特征之一,Adapted from Hanahan, et al. Cell 2000,逃逸凋亡,自给的生长信号,组织侵袭和转移,无限复制的潜力,对抑制生长的信号不敏感,Cancer cells,血管生成是肿瘤发生发展的重要过程,血管生成是贯穿整个肿瘤生长过程的重要特征1在多种肿瘤类型中，血管生成与肿瘤进展相关2-5 在肿瘤发展的不同阶段均可激活血管生成2-5 抑制血管生成是一项必要的抗肿瘤治疗策略,1. Hanahan, Weinberg. Cell . 2000;100(1):57-70; 2. Ferrara Endocr Rev. 2004;25(4):581611; 3. Hicklin & Ellis. J Clin Oncol. 2005;23(5):101127; 4. Ferrara et al. Nat Rev Drug Discov 2004;3:391400;5. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003;3:40110,抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗最大限度地控制和杀灭肿瘤,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,肿瘤血管退化切断肿瘤细胞营养供给,抗血管生成,存活血管的正常化，血浆渗漏组织间压药物递送,抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞,抗血管生成联合抗细胞增殖1 1 > 2肿瘤治疗的新理念,肿瘤血管生成非常复杂多种细胞和因子牵涉其中,Ferrara, et al. Nature;438(7070):96774,迄今为止发现的最重要的调控因子-VEGF,Dvorak HF 及其同事发现了 VPF/VEGF,1983,1989,1992,Ferrara N 等人确认了第一个 VEGF 受体,Ferrara N 等人确认了 VEGF 的重要作用,VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞的生长，是血管形成的关键因子,在多种肿瘤中，VEGF持续表达在整个肿瘤生命周期中起关键作用,VEGF是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子 1随着肿瘤的进一步发展，可能会激活第二条血管生成通路1VEGF持续表达，始终是血管生成的重要介导因子 25VEGF在多种肿瘤中过度表达肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、胶质瘤、血管瘤、中枢神经系统肿瘤,1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Jain. Nat Med 2001. 4. Jain. Science 2005; 5. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 6. McDonald, Baluk. Chest 2005,Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005,VEGF诱导的血管芽生,VEGF诱导新血管芽生，促进血管生成和疾病进展,VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常,Konerding et al. Blood Perfusion and Microenvironment of Human Tumors 2002,正常结肠,结直肠癌附近,肿瘤血管是膨胀的，高度紊乱，扭曲，缺乏血管分级,不依赖VEGF,依赖VEGF,VEGF增加血管通透性，促进异常血管形成,Ferrara, et al. Endocr Rev 1997; Jain. Semin Oncol 2002,细胞外纤维蛋白胶促进内皮细胞迁移,组织间压异常影响O2 和药物递送,VEGF,低氧环路的产生，进一步刺激VEGF生成,Thurston, et al. Science 1999,野生型小鼠的血管系统,VEGF过度表达小鼠的血管系统,抑制VEGF可导致现存微血管结构退化,在临床前模型中VEGF抑制剂*治疗1天: 腔管关闭，部分血管血流减少，内皮细胞凋亡,（A） 治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成 （B） 治疗1天后，腔管关闭，部分血管血流减少,1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005 2. Tong et al. 2004;64:3731-3736; 3. Inai, et al. Am J Pathol 2004; 4Erber, et al. FASEB J 2004,* VEGF抑制剂: VEGF-Trap and AG013736,抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化,在肿瘤中，VEGF的高水平可导致血管渗透性过高、组织间压增高，导致传 统抗肿瘤治疗疗效受限。 VEGF抑制可以降低血管渗透性和肿瘤组织间压，使残留肿瘤血管系统的细胞内间隙及空洞和芽生减少，周皮细胞连接更加紧密，血管形状更加规则。,（A）上皮肿瘤细胞（绿色）和内皮细胞（红色）可见于高度血管化肿瘤的横切面。（B）在抗VEGF治疗6周后，可在肿瘤中观察到血管退化，坏死区域增加。（C）中止抗VEGF治疗后3周，较大的高度血管化肿瘤区域已再次形成。箭头表示肿瘤内基质束的血管,抑制VEGF可抑制新血管形成,“血管窗”模型中，肿瘤细胞植入和诱导缺血后的血管新生,植入后天数,1,6,9,植入前,对照组l,抗VEGF治疗,Osusky, et al. Angiogenesis 2004,精确靶向VEGF是主要的治疗策略,抑制VEGF的制剂包括1抗VEGF 抗体抗VEGF受体抗体 可溶性VEGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs)能精确抑制VEGF的制剂仅抑制VEGF介导的通路而对“偏离目标”的通路没有作用24靶向受体的制剂可能扰乱非VEGF介导的通路27,1. Hicklin, Ellis. J Clin Oncol 2005;23(5):101127; 2. Baka et al. Expert Opin Ther Targets 2006;10(6):86776;3. Presta et al. Cancer Res 199757:45939; 4. Jain et al. Nat Clin Pract Oncol 2006; 3:2440;5. Morabito et al. Oncologist 2006;11(7)75364; 6. Kerbel. Science 2006; 312(5777):11715; 7. Verheul, Pinedo. Nat Rev 2007;7(6):47585,贝伐珠单抗：靶向精确抑制VEGF,Hicklin, Ellis. JCO 2005,贝伐珠单抗：抑制VEGF产生的3个效应,Willett, et al. Nat Med 2004,Yuan, et al. PNAS USA 1996,贝伐珠单抗的抗VEGF治疗效应：肿瘤血管退化,在移植结直肠腺癌模型中，应用抗VEGF单抗后，可观察到肿瘤血管体积减小第7天小血管已消失 (右图),对照组 (生理盐水),抗VEGF单抗,I期研究显示：贝伐珠单抗使肿瘤血管退化,一项直肠癌患者的I期研究显示，单剂贝伐珠单抗注射后能显著降低微血管密度 (p<0.05),Willett, et al. Nature Med; 2004,10(2):1457, 2004,每视野血管数,患者,1 2 3 4 5,201612840,治疗前,第12天,贝伐珠单抗的抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化,Wildiers, et al. Br J Cancer 2003,临床前研究显示：存活血管正常化：利于化疗药物分布贝伐珠单抗治疗后，肿瘤内伊立替康浓度增加了 46%,I期研究显示：贝伐珠单抗使肿瘤血管正常化,在直肠癌患者中单剂贝伐珠单抗治疗后显示贝伐珠单抗使血管正常化：降低微血管密度 增加周细胞覆盖组织间压(IFP)从15.4 降至4.8mm Hg（p<0.01）,Willett, et al. Nature Med; 2004,10(2):1457, 2004,在小鼠模型中，紫杉烷类杀灭细胞后，抗VEGF单抗 维持了持久疗效,多西他赛 (最大有效剂量),Anti-VEGF MAb,B20-4.1 +docetaxel,IgG control +docetaxel,B20-4.1,IgG,移植NSCLC,Days,01020304050607080,Tumor volume (mm3),GNE. Data on file,贝伐珠单抗抑制VEGF抑制血管生成，持续抑制肿瘤生长,1,10,100,1,000,早期效应1.使现存血管系统退化2.使存活血管正常化持续效应3.抑制新生和再生血管再生,增加各种治疗方案的治疗有效率,抑制VEGF，抑制血管生成的临床效应,贝伐珠单抗一线治疗mCRC的III期临床研究：AVF2107g研究,Hurwitz, et al. NEJM 2004,* 停止入组（ IFL + 贝伐珠单抗组被证实安全性良好）,主要研究终点: OS 次要研究终点: PFS、安全性 方案IFL：5-FU 500mg/m2静脉，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重复5-FU/LV：5-FU 500mg/m2静脉推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重复贝伐珠单抗：5mg/kg，每2周1次,AVF2107g研究：贝伐珠单抗显著延长mCRC患者总生存期近5个月,Hurwitz, et al. NEJM 2004,E4599研究：贝伐珠单抗一线治疗NSCLC的III期临床研究,主要终点: 总生存期贝伐珠单抗15mg/kg i.v. ，每 3 周一次卡铂i.v. 至 AUC 6mg/mL，紫杉醇200mg/m2 i.v.，每3周一次贝伐珠单抗+CP组患者接受贝伐珠单抗单药治疗直至疾病进展,*不允许交叉PD = 疾病进展; i.v. = 静脉给药; AUC = 曲线下面积,Sandler, et al. NEJM 2006,Sandler, et al. JTO 2008 (Abs. 133),E4599研究：贝伐珠单抗显著延长腺癌患者的总生存期达14.2个月,贝伐珠单抗 + CP (n=300)CP (n=302),E2100研究贝伐珠单抗一线治疗mBC的III期临床研究,主要终点指标: PFS 其他终点指标: ORR、OS、生活质量、安全性 中位随访期 试验组：41.6个月；对照组：43.5个月,*不允许交叉,a 90 mg/m2 每周一次连续3周，4周为一个周期,Miller et al. NEJM 2007,