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珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血 李金鹏 1 1 地中海贫血地中海贫血 什么是地中海贫血 地中海贫血的人群分布 地中海贫血诊断及鉴别诊断 病例 地中海贫血治疗及预防 2 2 地中海贫血即珠蛋白生成障碍性贫血又地中海贫血即珠蛋白生成障碍性贫血又 叫海洋性贫血 其共同特点是由于叫海洋性贫血 其共同特点是由于珠蛋珠蛋 白基因的缺陷白基因的缺陷 使血红蛋白中的珠蛋白使血红蛋白中的珠蛋白 肽链有一种或几种合成减少或不能合成肽链有一种或几种合成减少或不能合成 导致血红蛋白的组成成分改变 使红细导致血红蛋白的组成成分改变 使红细 胞寿命缩短的胞寿命缩短的慢性溶血性贫血慢性溶血性贫血 一 什么是地中海贫血 3 3 遗传学 常染色体隐性遗传 遗传学 常染色体隐性遗传 珠蛋白基因簇 位于16号染色体 珠蛋白基因簇 位于11号染色体 病因 11 16号染色体上的珠蛋白基因缺失 或点突变 导致某种珠蛋白肽链合成障碍 4 4 5 5 病因和发病机制病因和发病机制 地中海贫血是由于珠蛋白基因的缺失或点 突变所致 组成珠蛋白的肽链有4种 即 链 分别由其相应的基因编码 这些基因的缺失或点突变可造成各种肽链 的合成障碍 致使 合成失去平衡 导致溶血 临床以 和 地中海贫血较为 常见 6 6 人类 珠蛋白基因簇位于11p15 5 地中海贫血 简称 地贫 的发生主要是由于基因的点突变 少 数为基因缺失 基因缺失和有些点突变可致 链的 生成完全受抑制 称为 0地贫 有些点突变使 链 的生成部分受抑制 则称为 地贫 地贫基因突变较多 迄今已发现的突变点达100 多种 国内已发现28种 其中常见的突变有6种 41 42 TCTT 约占45 IVS 654 C T 约占24 17 A T 约占 14 TATA盒 28 A T 约占9 71 72 A 约占2 26 G A 即HbE26 约占2 1 1 地中海贫血地中海贫血 7 7 重型 地贫是 0或 地贫的纯合子或 0与 地贫双重杂合子 因 链生成完全或几乎 完全受到抑制 以致含有 链的HbA 合成 减少或消失 而多余的 链则与 链结合而 成为HbF a2 2 使HbF明显增加 由于 HbF的氧亲合力高 致患者组织缺氧 过剩 的a链沉积于幼红细胞和红细胞中 形成a 链包涵体附着于红细胞膜上而使其变僵硬 在骨髓内大多被破坏而导致 无效造血 部分含有包涵体的红细胞虽能成熟并 被释放至外周血 但当它们通过微循环时 就容易被破坏 这种包涵体还影响红细胞膜 的通透性 从而导致红细胞的寿命缩短 8 8 由于以上原因 患儿在临床上呈慢性溶血性 贫血 贫血和缺氧刺激红细胞生成素的分 泌量增加 促使骨髓增加造血 因而引起 骨骼的改变 贫血使肠道对铁的吸收增加 加上在治疗过程中的反复输血 使铁在 组织中大量贮存 导致含铁血黄素沉着症 9 9 轻型 地贫是 0或 地贫的杂合子状态 链的合成仅轻度减少 故其病理生理改变 极轻微 中间型 地贫是一些 地贫的双重杂合子和 某些地贫的变异型的纯合子 或两种不同 变异型珠蛋白生成障碍性贫血的双重杂合 子状态 其病理生理改变介于重型和轻型 之间 1010 人类a 珠蛋白基因簇位于16Pter p13 3 每条染色体各有2个a珠蛋基因的缺失所致 少数由基因点突变造成 若仅是一条染色 体上的一个a基因缺失或缺陷 则 链的合 成部分受抑制 称为a 地贫 若每一条染色 体上的2个a基因均缺失或缺陷 称为a0地 贫 2 2 地中海贫血地中海贫血 1111 重型 地贫 是a0地贫的纯合子状态 其4个 a珠蛋白基因均缺失或缺陷 以致完全无a 链生成 因而含有a链的HbA 2 2 HbA2 2 2 和HbF 2 2 的合成均减 少 患者在胎儿期即发生大量 链合成 4 Hb Bart s Hb Bart s对氧的亲合 力极高 造成组织缺氧而引起胎儿水肿综 合征 1212 中间型 地贫是 0和 a 地贫的杂合子状态 是由3个a珠蛋白基因缺失或缺陷所造成 患者仅能合成少量 链 其多余的 链即 合成HbH 4 HbH 对氧亲合力较高 又 是一种不稳定血红蛋白 容易在红细胞内 变性沉淀而形成包涵体 造成红细胞膜僵 硬而使红细胞寿命缩短 1313 轻型 地贫 是a 地贫纯合子或a0地贫杂合 子状态 它仅有2个a珠蛋白基因缺失或缺 陷 故有相当数量的a链合成 病理生理改 变轻微 静止型a地贫是a 地贫杂合子状态 它仅有一个 基因缺失或缺陷 a链的合 成略为减少 病理生理改变非常轻微 1414 正常人的血红蛋白分正常人的血红蛋白分3 3种种 HbA 2 2 占血红蛋白总量的96 98 HbA2 2 2 一直处于低水平 占1 3 1 HbF 2 2 占总量的2 以下 HbF又称 胎儿血红蛋 白 是胎儿血红蛋白的主要成分 占其总量的80 以上 胎儿出生后 HbF迅速下降 2岁时接近成人HbF水平 HbH 4 形成包涵体 RBC破坏 贫血 Hb Barts 4 对氧亲和力强 胎儿水肿 胎儿 缺氧 1515 地中海贫血根据缺乏的珠 蛋白链种类和缺乏程度 分以下几类 1 珠蛋白链缺乏 地中 海贫血 2 珠蛋白链缺乏 地中 海贫血 3 完全无生成的 珠蛋 白生成障碍性贫血 4 部分生成的 珠蛋白 生成障碍性贫血 其他少见 1616 二二 地中海贫血的人群分布地中海贫血的人群分布 国际 地中海沿岸 东南亚等 国内 广东 广西 四川 贵州 海南 台湾等 1717 三 地中海贫血诊断及鉴别诊断三 地中海贫血诊断及鉴别诊断 血常规 RBC Hb MCV MCH MCHC 网织红细胞正常或升高 外周血细胞形态学 红细 胞大小不等 中心淡染区 扩大 出现靶形 破碎 嗜多色 有核红细胞 骨髓象 增生性贫血 铁 染色 基因诊断 缺失 突变 Hb分析 1818 1919 增生活跃增生活跃 2020 粒细胞可见粗大颗粒粒细胞可见粗大颗粒 2121 红细胞大小不等 大红细胞红细胞大小不等 大红细胞 2222 红系增生显著 中晚红比例增高 有巨变红系增生显著 中晚红比例增高 有巨变 2323 红细胞巨变红细胞巨变 2424 红细胞大小不等红细胞大小不等 2525 核畸形 花瓣红 脱核障碍现象核畸形 花瓣红 脱核障碍现象 2626 黎传江黎传江 M 25M 25岁岁 WBC 2 52 X10 9 L RBC 1 59 X10 12 L Hb 41g L MCV 81 1fl 82 97 MCH 25 8pg 27 32 MCHC 263g L 320 360 RDW 48 2 39 46 PLT 8 X10 9 L 2727 小细胞低色素贫血种类 小细胞低色素贫血种类 1 缺铁性贫血 2 地中海贫血 3 慢性病贫血 4 铁粒幼红细胞性贫血 2828 与缺铁贫鉴别 1 缺铁性贫血常有缺铁诱因 地贫没有 2 没有溶血的证据 地贫间胆 3 RET 地贫 4 血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度减低 地贫 增高 5 骨髓内 外铁减少 6 结合蛋白电泳 2929 与慢性病贫血鉴别 1 有感染 炎症史及相应的临床表现 2 贫血大多为小细胞正色素性 3 无溶血 RET 4 结合蛋白电泳 3030 与铁粒幼红细胞性贫血鉴别 1 顽固贫血 铁剂治疗无效 2 无溶血 RET 3 铁利用障碍 铁染色 骨髓外铁 铁粒幼红 细胞 可见环铁 4 结合蛋白电泳 3131 诊断要点诊断要点 籍贯 家族史 婴幼儿发病 慢性进行性贫血 肝脾肿大 呈小细胞低色素贫血 血象 骨髓象 骨髓铁染色 Hb 电泳分析 3232 铁染色 铁染色 3333 3434 血红蛋白电泳血红蛋白电泳 HbA 85 7 94 3 98 5 HbA2 4 4 1 5 3 7 HbF 9 9 0 2 3535 骨髓 取材 涂片 染色良好 增生活跃 骨髓 取材 涂片 染色良好 增生活跃 M M 23 25 23 25 E 54 75 E 54 75 MM E 0 42 1 E 0 42 1 粒系原 粒系原 早幼粒比例大致正常 余各阶段比例稍低 早幼粒比例大致正常 余各阶段比例稍低 部分粒细胞可见胞浆颗粒粗大 红系增生显著部分粒细胞可见胞浆颗粒粗大 红系增生显著 中 晚幼细胞比例增高 易见核畸形 花瓣 中 晚幼细胞比例增高 易见核畸形 花瓣 红 巨变及脱核障碍现象 红细胞大小不等 红 巨变及脱核障碍现象 红细胞大小不等 易见大红细胞 部分中心淡染区扩大 可见少易见大红细胞 部分中心淡染区扩大 可见少 许许 靶形靶形 红细胞及点彩红细胞 淋巴细胞及红细胞及点彩红细胞 淋巴细胞及 单核细胞比例形态正常 全片共见巨核细胞单核细胞比例形态正常 全片共见巨核细胞2 2个个 1 1颗粒巨颗粒巨1 1个 裸核个 裸核1 1个 血小板少见 未见其它个 血小板少见 未见其它 异常细胞及寄生虫 异常细胞及寄生虫 3636 疑问 全血细胞减少 怎么解释 3737 3838 3939 4040 血象血象 4141 血清铁血清铁 4242 地贫地贫 缺失型 缺失型 4343 地贫 点突变 地贫 点突变 4444 地贫基因分析地贫基因分析 4545 4646 四 地中海贫血治疗及预防四 地中海贫血治疗及预防 常规治疗 1 输血 浓缩红细胞或洗涤红细胞 缺点 需终身治疗 费 用昂贵 易出现输血副反应 2 除铁 注射 口服除铁药物 缺点 麻烦 如使用不当 可导致白内障 听力丧失 骨生长障碍等副作用 胃肠反 应 肝功异常 关节痛 脾切除或脾栓塞 减少红细胞的髓外破坏 基因活化治疗 把正常的目的基因导入病人体内 并达到 适当 有效 持久表达 以完全取代原来的病态基因 造血干细胞移植 HSCT 是目前能够根治重型 地贫的一 种方法 分 骨髓移植 BMT 脐血移植 UCBT 外周 血干细胞移植 PBSCT 胎儿期给予宫内造血干细胞移植 IUSCT 4747 人群干预可以降低出生缺陷发生率人群干预可以降低出生缺陷发生率 世界卫生组织的出生缺陷 三级预防策略 1 一级 婚前检查 2 二级 产前筛查和产前诊断 3 三级 患儿治疗 孕前和孕期干预是我国出生缺陷预防的重 点 4848 4949 谢谢 5050 5151