肿瘤治疗方案与个体化治疗原理
肿瘤治疗方案及个体化治疗原理 非小细胞肺癌 医学健康部 个体化诊疗 肺癌临床基础 NSCLC 化疗 NSCLC靶向治疗 肺癌是什么 原发性支气管肺癌 原发于肺部的恶性肿瘤 90 从 支气管上皮化生而来 又叫支气管 肺癌 简称肺癌 Lung cancer 肺癌是什么 肺癌是什么 肺癌 非小细胞肺癌 85 鳞状上皮细胞 癌 腺癌 大细胞未分化 癌 小细胞肺癌 15 鳞状细胞癌 30 最常见于男性 与吸烟密切相关 剂量依赖性 倾向于局部播散 更容易从痰中检出 编码解毒蛋白质 抗氧化剂效应蛋白 质的基因高表达 腺癌 30 50 是妇女和非吸烟者最常见的肺癌类型 常常为周围型病变 全世界范围内的发病率在增加 编码小气道相关和免疫相关蛋白质的 基因高表达 经常报告K ras基因突变 支气管肺泡癌是腺癌的一种亚型 大细胞癌 10 25 很原始的未分化细胞 通常为周围型病变 有高度转移倾向 肺癌是什么 临床诊断手段 胸部X检查胸部CT 磁共振 MRI 正电子发射断 层扫描 PET 痰脱落细胞检 查 纤维支气 管镜检查 穿刺活检 纵隔镜检 查 胸水细胞 学检查 剖胸探查 生物标志物检测 肺癌诊疗流程 肺癌最新TNM分期 Tumor 肺癌最新TNM分期 Node Metastasis 肺癌最新TNM分期 功能状态评分 KPS 描述KPS 评分 ECOG PS ZUBRO D ECOG 评分描述 SWOG 评分 SWOG 评分描述 一切正常 无不适病 症 100 0 活动能力完全正 常 0 活动完全正常 能进行正常行为活 动 有轻微症状 勉强正常生活 有一 些症状 90 80 1 能自由走动及轻 体力活动 1 可从事轻体力活动 生活自理但不能积 极工作 生活偶需帮助 70 60 2 生活自理但丧失 工作能力2 日间不少于一半时 间可以起床活动 需要医疗护理 失去生活能力 严重失去生活能力 病重需住院 危重 死亡 50 40 30 20 10 0 3 4 生活部分自理 日 间一半时间卧床 卧床不起 生活不 能自理 死亡 3 4 5 仅能部分生活自理 完全丧失活动能力 死亡 ECOG 5个临床试验 N 1950 中位生存期 PS0 9 4个月 PS1 6 4个月 PS2 3 3个月 SWOG 14个试验 N 2531 中位生存期 PS0 1 6 4月 PS 2 3 3月 一年生存率 PS0 1 20 PS 2 9 PS0 1 以铂类为基础的双药或三药 联合化疗 PS2 1 最佳支持治疗 BSC 2 单药化疗 3 双药联合化疗 PS3 4 最佳支持治疗 功能状态评分 PS对生存期的影响PS对治疗的影响 肿瘤治疗常用术语 肺癌的病理分型 临床分期 驱动基因突变状态 体重下降 PS 性别 化疗毒性反应程度 上述基线因素与治疗的选择密切相关 肺癌治疗相关因素 适合手术的肺癌患者比例 非小细胞肺癌 A期 n如无手术禁忌 以手术为首选疗法 n手术也参与一些中晚期肺癌的综合 治疗 小细胞肺癌 n除了很少部分 期外 均应先行化 疗 然后根据情况决定是否手术 适合手术的肺癌患者 患者的一般状况 PS评分 病理类型 其他 患者的意愿 费用等等 延长生存 获得更好的生活质量 一线治疗 维持治疗 二线 三线治疗 n分析 n战略 n战术 晚期NSCLC患者的治疗策略 小结 1 NSCLC分类 腺癌 鳞癌 大细胞癌 小细胞癌 2 NSCLC 检测手段 胸部X检查 胸部CT MRI PET CT 痰脱落细胞检查 支气 管镜 纵隔镜检查 胸水细胞学检查 穿刺活检 剖胸探查 生 物标志物检测 3 说出5种肿瘤治疗术语 OS PFS OR CR PR SD PD 4 晚期NSCLC治疗策略 PS评分 病理类型 延长生存 一二三线治疗 维持治疗 肺癌临床基础 NSCLC 化疗 NSCLC靶向治疗 化药的机制 细胞对抗癌药吸收减少或排出增加 靶酶增加或改变靶酶对药物的亲和力 如甲氨蝶呤 使药物的活性减弱 如巯嘌呤和氟尿嘧啶 加速药物的灭活 如阿糖胞苷 加快DNA修复 如烷化剂 增加嘌呤和嘧啶生物合成抢救通道 如抗代谢药 肿瘤细胞的抗药性机制 化 疗 药 物 的 分 类 按细胞周期分 细胞周期特异性药 细胞周期非特异性药 按来源和药理学分 烷化剂 抗肿瘤抗生素 抗代谢药 植物碱类 其它 铂类 激素等 对生物大分子的作用靶点分 化药的分类 1 确定治疗目标 根治性化疗还是姑息性化疗 术后化疗 辅助化疗 还是术前化疗 新辅 助化疗 等 2 要根据病人的病理诊断和分期 根据各项检查结果进行临床分期 针对不同类型 不同分期肿瘤的临床及 生物 学特点和发展趋势 制定具体的化疗方案 3 根据患者的身体情况选择化疗药物 4 在化疗药物中加入适当的化疗增敏药物和预防化疗副作用的药物 5 化疗方案的选择同时需考虑病人的经济情况 制定化疗方案的原则 选用有协同 增强作用药物 而非任意组合 单药有效 不同作用机制药物联合 不同毒性药物合用 依据病期 机体状态及脏器功能合理用药 联合化疗的原则 EGFR TKI 易瑞沙 特罗凯 含铂两药方案 GP TP DP NP 培美曲塞 铂类 MP 一线化疗方案 靶向治疗 安维 汀 爱必妥 恩度 白蛋白紫杉醇 nab 紫杉醇 晚期NSCLC一线治疗选择 26 非小细胞肺癌含铂的两药联合方案 TP方案 紫杉醇 顺铂 DP方案 多西紫杉醇 顺铂 GP方案 吉西他滨 顺铂 NP方案 长春瑞滨 顺铂 MP方案 培美曲塞 顺铂 IP方案 依立替康 顺铂 EP方案 依托泊苷 顺铂 Gemcitabine Paclitaxel Docetaxel Navelbine Etoposide Irinotecan Pemetrexeddisodium 同癌种病人使用同种化疗方案 疗效差异较大 研究表明 化疗药物的疗效 药物敏感性和毒副作用 跟患者的基因 多态性 SNP 有直接的相关性 AA 疗效好 Aa 无疗效 aa 毒副作用大 基因多态性 化药个体化用药原理 化药疗效评估 化药个体化用药原理 顺铂 卡铂 奥沙利铂 奈达铂 洛铂 赛特铂 DNA复制 铂类插入 DNA损伤 DNA损伤修复系统 ERCC 1 基因 铂类药物机制 铂类药物机制 ERCC1基因第118位 密码子 Wild type gene Mutation type gene G C A A C T G A T A A T T G T G C A A T A G A T A A T T G T 基因序列 密码子 氨基酸 蛋白质 顺铂 卡铂 奥沙利铂 奈达铂 洛铂 赛特铂 伊立替康机制 伊立替康 Irinotecan 是DNA拓扑异构酶I抑制剂 使断裂的DNA 单链不能重新结合 阻滞DNA复制和RNA合成 进而造成细胞死亡 Lancet 2000 355 9209 1041 1047 研究发现 UGT1A1启动子区域的多态性与伊立替康的毒副作用有相 关性 如果盲目用药可造成中性粒细胞减少及腹泻的副作用 J Clin Oncol 2004 22 8 1382 1388 伊立替康 药物剂量选择 强细胞毒性 无毒性 编码转化酶 伊立替康机制 在使用伊立替康时 UGT1A1为野生型 毒副作用较低 但为突变型时 毒副 作用明显提高 Cancer 2008 112 1932 2940 因此 美国FDA要求在伊立替康药品标签上加入警示 建议患者在使用伊 立替康前需检测患者是否带有UGT1A1多态性 伊立替康机制 Group TA重复 分布频率 毒性反应出现率 Patients That Are 7 7 10 50 Patients That Are 6 7 40 12 5 Patients That Are 6 6 50 0 UGT1A1 基因型分布与毒副作用发生率的关系 伊立替康机制 Group TA重复 计量调整 Patients That Are 7 7 减量一半 密切观察 Patients That Are 6 7 正常剂量 密切观察 Patients That Are 6 6 正常剂量 UGT1A1 不同基因型与伊立替康剂量调整 伊立替康机制 36 一线治疗后肿瘤缩小选择原方案中一种低毒 方便的药物继续治疗 稳定则换药治疗 继续维持的药物 安维汀 爱必妥 培美曲塞 换药维持的药物 培美曲塞 特罗凯 易瑞沙 非鳞癌患者 培美曲塞 对于非选择性NSCLC 有症状的 多西他赛 NSCLC维持治疗 延缓进 展时间 确诊CR PR SDPDPD 维持治疗 新模式 确诊CR PR SD 一线治疗 含铂两药化疗 4 6 周期 观察并等待 PD 二线或后续治疗 PD NSCLC维持治疗 厄洛替尼 特罗凯 多西紫杉醇 培美曲塞 含铂两药联合方案 吉非替尼 易瑞沙 晚期NSCLC二线治疗选择 推荐单药 多西他赛 多西紫杉醇 或 培美曲塞 对于EGFR突变晚期NSCLC一线选择特罗凯进展后也可选择含铂两药 联合方案 特罗凯或易瑞沙单药是2线治疗的标准方案 TKI小分子制剂厄洛替尼作为不能耐受化疗或不适合化疗患者的二线 治疗 并可作为所有二线化疗失败后患者的三线治疗 晚期NSCLC二线治疗选择 小结 1 化药机制 化疗药物的疗效 药物敏感性和毒副作用 跟患者的基 因多态性 SNP 有直接的相关性 2 NSCLC一线方案 含铂两药4P 培美曲塞 铂类 一线化疗方案 靶向治 疗 白蛋白紫杉醇 EGFR TKI 细数4P方案 GP 吉西他滨 顺铂 TP 紫杉醇 顺铂 DP 多西紫杉醇 顺 铂 NP 长春瑞滨 顺铂 3 NSCLC二线方案 多西紫杉醇 培美曲塞 含铂两药 EGFR TKI 4 铂类药物个体化检测原理 肺癌临床基础 NSCLC 化疗 NSCLC靶向治疗 一般根据药物的作用靶点或药物性质进行分类 目前临床上常用的抗肿瘤靶向治疗药物主要有以 下几类 1 小分子酪氨酸激酶抑制剂 2 抗肿瘤血管生成 3 单克隆抗体 4 多靶点抗肿瘤药 靶向药物的分类 对肿瘤细胞的选择性杀伤作用 对肿瘤相关分子靶点的特异性作用 与化疗药物存在疗效互补 对耐药性细胞的杀伤作用 相对较低毒性 治疗指数提高 靶向药物的优点 以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞 以靶药杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞 清除微小残留 靶向药物与化药的协同作用 1 Pao and Girard Lancet Oncol 2011 12 175 80 2 Kris et al ASCO 2011 Abs 7506 3 Sivachenko et al IASLC 2011 Abs PRS 1 Lung Cancer Mutation Consortium 腺癌 2 The Cancer Genome Atlas project 鳞癌 3 Frequency of amplification or mutation 一线标准化疗方案疗效出现瓶颈 NSCLC靶向治疗 46 突变 给一线患者生存带来质的飞跃 nEGFR属受体络氨酸激酶家族 通 过激活络氨酸激酶 将信号传导 至胞内 nEGFR在调节肿瘤细胞生长 修复 和转移中起重要作用 nEGFR是肿瘤靶向药物作用的重要 对象 EGFR EGFR检测位点 EGFR络氨酸激酶突变是吉非替尼 厄洛替尼靶向用药的前提 检测靶标检测结果临床意义 EGFR Exon 18 19 20 21 不突变EGFR基因正常 肿瘤细胞信号正常转导 降低药物疗效 突变EGFR基因突变 阻断肿瘤细胞信号转导 提高药物疗效 EGFR耐药性因素 nK ras基因属Ras基因家族 正 常时能调控细胞生长路径 异常 时 导致细胞持续生长 n K ras蛋白是EGFR信号传导中 关键下游调节因子 n研究发现 K ras基因突变使结 直肠癌患者对西妥昔单抗治疗产 生耐药性 K ras 信号通路 KRAS n K ras常发生密码子12 13 61 的突变 其中以12号密码子 GGT GTT最常见 n NCCN 2010年临床指南中推荐 在接受西妥昔单抗治疗前 进行KRAS基因突
