辅酶q10半化学合成工艺研究

湘潭大学 硕士学位论文 辅酶Q半化学合成工艺研究 姓名：陈田 申请学位级别：硕士 专业：化学工程 指导教师：杨运泉 20071115 摘 要 辅酶 Q10是一种具有重要生理和药理作用的生命活性物质，用途十分广泛。 特别是近年来随着对其生理和药理作用认识的不断深入，辅酶 Q10已经成为了一 种重要的药品和保健品，它是当今医学领域最有效的抗氧化物之一，广泛运用于 心血管类疾病、肝炎、癌症、艾滋病等综合治疗及提高人体免疫力，需求量每年 以 15%20%的幅度增长，在国际市场上供不应求，经济利益十分巨大。目前常 规采用的生产方法(生物提取法和微生物发酵法)由于自身的局限性使得规模化 生产受到极大限制，先进的半化学合成技术被日本垄断，从而导致了辅酶 Q10的 生产和供应也基本被日本所垄断。时至今日，对辅酶 Q10的化学合成仍存在相当 的难度，目前世界上只有日本、韩国等极少数几个国家具备规模合成能力。 虽然现今已有不少化学合成辅酶 Q10的路线，但在工艺上仍然存在一些不足 之处，对昂贵的茄尼醇原料利用率低，相比国外先进生产技术成本过高。因此，开 发出一条优良的合成工艺技术路线具有较好的工业应用价值和前景。 本文重点研究从烟草中提取天然茄尼醇为原料的半化学合成辅酶 Q10工艺， 分别采用了两条现今化学合成辅酶 Q10的主要合成路线，即通常所说的侧链直接 引入法和侧链延长法，成功地合成了辅酶 Q10。对半化学合成辅酶 Q10的关键反 应步骤进行了深入地研究， 并对合成过程的部分关键的工艺条件及路线进行了新 的探索，考察了一些重要的工艺条件对反应结果的影响。 研究了侧链直接引入法合成辅酶 Q10，该合成路线以茄尼醇为原料，经溴代 制得茄尼基溴，茄尼基溴与乙酰乙酸乙酯反应，经亲核取代、水解脱羧得到茄尼 基丙酮，茄尼基溴与溴化乙烯镁格氏试剂反应生成异十异戊二烯醇，异十异戊二 烯醇在杂多酸催化下与氢醌母环偶合生成还原型辅酶 Q10，最后还原型辅酶 Q10 经氧化得到辅酶 Q10。 研究了侧链延长法合成辅酶 Q10，该合成路线用异戊二烯与苯磺酰氯的加成 产物经水解乙酰化作用、皂化作用制得反式-1-苯磺酰基-2-甲基-4-羟基-2-丁烯， 再与氢醌母环偶合得到辅酶 Q1前体化合物，再与茄尼基溴反应得到辅酶 Q10前 体化合物，经脱除无用基团和氧化得到辅酶 Q10。 本文提出的合成路线较现今文献报道方法具有工艺简单、成本相对较低、易 于工业化等优点，是具有推广应用价值的辅酶 Q10合成路线。 关键词：辅酶 Q10，茄尼醇，半化学合成法，侧链直接引入法，侧链延长法 Abstract Coenzyme Q10 is a vital human nutrient with extensive uses. It has very important physiological and pharmacological activities. Especially as we are having a deeper understanding of its physiological and pharmacological activities, coenzyme Q10 becomes an important kind of pharmaceutical and health-care product. As one of the most effective anti-oxidation product, Coenzyme Q10 is widely used in the cure of cardiovascular disease, hepatitis, cancer, AIDS etc and in the improvement of immunotherapy. And now the supply of it greatly falls short of demand. However, since its chemosynthesis is still a major challenge, a practical synthesis of CoQ10 has not yet been achieved. By now, there are only several countries that have the capability to produce in scale like Japan and Korea. Although there are many chemosynthetic methods for Coenzyme Q10, there are still many shortcomings in technics. The expensive solanesol was not fully utilized and thus the cost was much higher than that of advanced procedure in foreign countries. Many scientific researchers still proceed with exploring an excellent synthetical route. In this paper, the author did some research with emphasis on the semi- chemosynthetic methods using natural solanesol extracted from tobacco as starting materialThe author adopted two approaches to synthesize Coenzyme Q10the Straightforward method and the Extension method. In this dissertation, firstly, retro-synthetic analysis of Coenzyme Q10 was accomplished; Secondly, synthetic routes of ring, side chains and coupling between ring and side chains were designed; Thirdly, effects of the key technical and reaction conditions were determined; Finally, some interesting reaction machanisms were studied. In route A, Coenzyme Q10 was synthesized through four-step process employing natural solanesol extracted from tobacco as the starting material. The first step, solanesol reacting with PBr3, gave solanesyl bromide. The second step, involving phase transfer catalytic reaction with ethyl acetoacetate, gave solanesylacetone. The third step, solanesylacetone reacting with vinyl-magnesium bromide, gave isodecaprenol. In the last, Coenzyme Q10 was prepared through rearrangement coupling reaction with hydroquinone as the quinone core and isodecaprenol as the polyprenyl side chain. In route B, the author used the product obtained from the addition of sulfonyl to isoprene to synthesize trans-1-phenylsulfonyl-2-methyl-4-hydroxy-2-butene through acetolysis and saponification. Then this C5 hydroxy sulfone reacted with the quinone core, gave Coenzyme Q1 analog (quinone containing the C5 allylic sulfone moiety). Next, this Coenzyme Q1 analog, reacting with solanesyl bromide through coupling reaction, gave Coenzyme Q10 analog. In the last, Coenzyme Q10 was prepared by getting rid of unnecessary groups and oxidation procedure. By comparison with the original literature，many improvements were made on technology， production cost，operation and so on. Both of the two routines are Coenzyme Q10 synthetical routes which have application value in industry. Key Words: coenzyme Q10; solanesol ； semi-chemosynthetic methods ； the Straightforward method； the Extension method 湘潭大学湘潭大学 学位论文原创性声明学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取 得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其 他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个 人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果 由本人承担。 作者签名： 日期： 年 月 日 学位论文版权使用授权书学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学 校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查 阅和借阅。本人授权湘潭大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关 数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位 论文。 涉密论文按学校规定处理。 作者签名： 日期： 年 月 日 导师签名： 日期： 年 月 日 1 第 1 章 文献综述 上世纪二十年代后期，著名的生物学家 Hill 发现一个十分重要的现象，即应用 分离出的叶绿粒和一种电子供体作用，能够进行光化学反应，释放出氧气，这就是 光合作用的一部分。在四十年代，Kofler 等人从紫草花籽中分离出一种黄色结晶醌 类化合物。1955 年，Festenstein 等人在用紫外光谱研究缺乏维生素 A 的大白鼠的内 脏组织提取物时，意外地在 275nm 处发现了一个强吸收峰，表明可能存在一种未知 的新物质。1957 年，Morton 等人在研究